CFDA, NMPA: Zulassung von Medizinprodukten in China

Die CFDA, die China-FDA, wurde am 1. September 2018 durch die National Medical Products Administration NMPA abgelöst, die dem chinesischen Gesundheitsministerium untersteht.

1. CFDA (China-FDA) und NMPA (National Medical Product Administration)

Im März 2018 wurde die staatliche Behörde für Marktzulassung ins Leben gerufen. Ein Teil derer ist die NMPA (National Medical Product Administration). Die wiederum löste die China Food and Drug Administration (CFDA) ab.

Anders als der Name vermuten lässt, ist die NMPA nicht nur für Medizinprodukte, sondern auch für Arzneimittel, biologische Produkte, Nahrungsmittel und Kosmetika zuständig. Damit übernimmt die Behörde die Aufgabenstellung der CFDA, insbesondere die Sicherheit der öffentlichen Gesundheit durch sichere und wirksame Produkte zu gewährleisten. Wie die CFDA ist die NMPA die einzige Behörde, die für die Zulassung und Registrierung von importierten Medizinprodukten zuständig ist.

2. Zulassungsprozess von Medizinprodukten in China

a) Übersicht

Ähnlich wie in den meisten anderen Ländern hängt der Zulassungsprozess auch in China von der Klasse des Medizinprodukts ab. Für Produkte der Klasse I – der niedrigsten Klasse – genügt eine Einreichung, über die die NMPA direkt entscheidet.

Für importierte Medizinprodukte der Klassen II und III sind die Hürden höher: Das „Center for Medical Device Evaluation (CMDE)“, ein Teil der NMPA, führt ein „technical review“ durch. Regelmäßig sind Produkttests („type testing“) durch einen NMPA-zertifizierten Prüfer bzw. Prüflabor notwendig.

Zwar verzichtet die CFDA / NMPA auf Gebühren für diese Prüfungen, allerdings dauern diese umso länger, und die Testergebnisse fallen eher negativ aus. Daher empfiehlt das Johner Institut regelmäßig doch die kostenpflichtigen Prüfungen durch zertifizierte Labore.

b) Dauer des Verfahrens und der Gültigkeit der Zulassung

Der Zulassungsprozess dauert für Produkte der Klasse III länger als für die der Klasse II.

Class	Time (working days)	Costs	Period of validity
I	Immediately	Free: Initial /Change/Extension	N.A.
II	3 for transfer from NMPA to CMDE 60 for CMDE technical review N for company reply time (≤1year) 60 for CMDE technical review 10 for issuing license	210.900 / 42.000 / 40.800 RMB (approx. 26.500 / 5.300 / 5.150 Euro)	5 years
III	3 for transfer from NMPA to CMDE 90 or CMDE technical review N for company reply time(≤1year) 60 for CMDE technical review 20 for NMPA approval 10 for issuing license	308.800 / 50.400 / 40.800 RMB 38.900 / 6.350 / 5.150 Euro	5 years

3. Klassifizierung von Medizinprodukten

Im August 2018 hat die CFDA bzw. NMPA ein neues Klassifizierungssystem eingeführt. Ähnlich wie bei der US-amerikanischen FDA gibt es drei Klassen. Die Klasse bestimmt sich abhängig vom „Product Panel“, das wiederum Produkte mit ähnlichen Anwendungsgebieten und Produktcode gruppiert.

Melden Sie sich, wenn wir Ihnen dabei helfen können, die richtige Klasse für Ihre Produkte zu identifizieren.

4. Zulassungsunterlagen

a) Sprache

Die CFDA bzw. NMPA erwartet ebenso wie andere Zulassungsbehörden eine umfangreiche Dokumentation. Die Dokumente müssen (so existent) in der Originalsprache sowie in chinesischer Sprache eingereicht werden. Rein chinesische Dokumente wie die NMPA Prüfberichte bedürfen keiner Übersetzung in eine andere Sprache.

b) Übersicht über die Dokumentation

Die Dokumentation hängt vom Produkttyp und Zulassungstyp ab. Eine nicht umfängliche Auflistung bietet die folgende Tabelle:

Document list for NMPA registration submission
New registration	Change registration	Extension registration
Approval matter change	Record matter change
Application form Certification documents: EC, EC DoC, ISO 13485, Authorization for legal representative, Commitment of agent, Business license of agent List of basic requirements for safety and effectiveness of medical device General information Research information Manufacturing information Clinical evaluation document Risk analysis document Product technical requirement NMPA test report User manual and label sample Conformity declaration Other documents according to latest regulation or tendency, e.g. Cyber security document	Application form Certification documents: EC, EC DoC, ISO 13485, Authorization for legal representative, Commitment of agent, Business license of agent Declaration on changes Copy of original registration license(and change approval license) and attachment Statement according to the changes Risk management report regarding the changes Analysis of changes impacting product safety and effectiveness NMPA test report Conformity declaration Other documents according to latest regulation or tendency	Application form Certification documents: EC, EC DoC, ISO 13485, Authorization for legal representative, Commitment of agent, Business license of agent Declaration on changes Copy of original registration license(and change approval license) and attachment Statement according to the changes Conformity declaration	Application form Certification documents: Authorization for legal representative, Commitment of agent, Business license of agent Declaration on no change of product Copy of original registration license(and change approval license) and attachment NMPA test report Conformity declaration Product technical requirement Other documents according to latest regulation or tendency

c) Normen

China besteht auf den nationalen Normen. Glücklicherweise sind diese mit den internationalen Normen oft identisch oder zumindest ähnlich. Die NMPA akzeptiert nicht die IEC 60601-X Test Report Forms für die Prüfung der elektromagnetischen Verträglichkeit und elektrischen Sicherheit. Die Behörde besteht auf nationalen Vorgaben.

Die chinesischen Normen unterscheiden verschiedene Präfixe:

• GB: bindende /verpflichtende nationale Norm
• GB/T: nicht-bindende / empfohlene nationale Norm
• YY: bindende / verpflichtende Industrienorm für die Medizin
• YY/T: nicht-bindende / empfohlene Industrienorm für die Medizin
• JJG: „Metrology Measurement Standard“

Ein Beispiel dafür ist die GB9706.1-2007 die identisch ist mit der IEC60601.1:1988 + A1:1991+A2:1995.

5. Weitere Anforderungen der CFDA / NMPA

a) Anforderungen an das Qualitätsmanagement

Die chinesischen Behörden (CFDA / NMPA) haben eigene Anforderungen an Qualitätsmanagementsysteme. Diese „GMP-Anforderungen“ (Notice N0. 218 Identical) sind der ISO 13485 aber sehr ähnlich. Daher reichen Hersteller meist das ISO 13485-Zertifikat ein. Die Auditierung prüft aber gegen die chinesischen GMP-Anforderungen. Regelmäßig finden diese Audits bereits während der Zulassungsverfahrens und / oder nach einem Rückruf (Level 1) statt.

b) Klinische Bewertung

Bei importierten Medizinprodukten der Klassen II und III ist eine klinische Bewertung vorgeschrieben. Diese Bewertung fußt auf Ergebnissen klinischer Studien / Prüfung (z.B. in Fachliteratur veröffentlicht) und auf nicht-klinischen Daten. Ähnlich wie bei einer 510(k) können Vergleichsprodukte herangezogen werden.

Klinische Prüfungen sind notwendig, wenn keine äquivalenten Produkte gefunden und die Sicherheit und Wirksamkeit nicht mit anderen klinischen und nicht-klinischen Daten belegt werden kann.

Die NMPA hat einen eigenen Leitfaden („Medical device clinical evaluation technical guidance”) veröffentlich. Dieser ähnelt der MEDDEV 2.7/1, hat jedoch einige andere Schwerpunkte.

Die Anforderungen an klinische Prüfungen unterscheiden sich noch deutlich.

7. Electronic Regulated Product Submission, das neue Registrierungssystem der NMPA

Die chinesische Medizinprodukte-Behörde NMPA hat im Mai 2019 ein neues Guidance-Dokument zur neu eingeführten elektronischen Einreichung der Zulassungsunterlagen veröffentlicht (No. 29 und No. 46, 2019).

a) Wann die elektronische Form genutzt werden kann

Möglich ist die elektronische Form der Einreichung für:

• die initiale Registrierung/Zulassung Medizinprodukten (einschließlich IVD-Produkte),
• Änderungen einer bestehenden Registrierung von inländischen Medizinprodukten der Klasse III und ausländischen Medizinprodukten der Klasse II und III,
• Anträge zu klinischen Studien bei ausländischen Medizinprodukten der Klasse III,
• Änderung der Gebrauchsanweisung von Medizinprodukten,
• Verlängerung von Medizinprodukte-Lizenzen,
• Anträge zur Zulassung von innovativen Medizinprodukten,
• die Änderung, die Korrektur und die Abmeldung von Lizenzen von Medizinprodukte und
• Anträge für „Type Testings“, d.h. notwendige Produktprüfungen in China, bei akkreditierten Prüfstellen

b) Vorgehen

Bisher

Bis dato müssen sich die für die Registrierung verantwortlichen Personen (beim Hersteller mit Sitz oder Niederlassung in China) und die chinesischen Agenten (in Bezug auf ausländische Hersteller, die ihre Zulassung über eine Beratungsfirma beauftragen) die Zulassungsunterlagen persönlich bei der Behörde abgeben. Vor Ort wird die Vollständigkeit der Unterlagen geprüft.

Künftig

Mit Einführung des neuen elektronischen Registrierungssystems ist es möglich, sich initial zum eRPS zu registrieren und im Anschluss einen Zugang zugeteilt zu bekommen. Neben dem Hochladen der Zulassungsunterlagen können Hersteller über das eRPS den Status der Zulassung verfolgen und Unterlagen oder Antworten bei Rückfragen der Behörde nachreichen.

Mit dieser Änderung ist die NMPA vielen internationalen Zulassungsbehörden einen Schritt voraus. Die FDA verlangt z.B. eine Einreichung in Papierform samt elektronischer Kopie (eCopy), z.B. auf CD.

Neben der elektronischen Einreichung, die seit Juni diesen Jahres möglich ist, kann weiterhin als Alternative eine persönliche Einreichung vor Ort bei der Behörde, ähnlich wie z.B. bei der FDA, in Papierform zusammen mit einer elektronischen Kopie auf CD vorgenommen werden.

Die Registrierung erfolgt über die Webseite erps.cmde.org.cn. Nach einer erfolgten Prüfung durch die Behörde innerhalb von 30 Tagen muss die sogenannte „Certificate Authority“ persönlich abgeholt werden. Die „Certificate Authority“ ist ein USB-Medium mit enthaltenen Zugangszertifikat. Erst mit eingestecktem USB am Rechner und dem mitgeteilten Passwort ist eine Anmeldung im eRPS System möglich. Voraussetzung der Nutzung sind interne Regelungen zur IT-Sicherheit, z.B. die Festlegung von Nutzungs- und Zugriffsrechten.

Übergangsfrist

In der Übergangsphase bis November 2019 darf die Einreichung in Papierform noch nach der alten Struktur aufgebaut sein. Ab dem 01.11.2019 muss die papierförmliche Einreichung mit der neuen elektronischen Struktur des eRPS übereinstimmen

c) Neue Struktur der Einreichungsunterlagen

Etwas versteckt im Guidance-Dokument findet man Anforderungen an eine neue Strukturierung der Einreichungsunterlagen. Nach Kanada ist China nun das zweite Land, welches das „Table of Content“ (ToC) des IMDRF vorschreibt. Bei der elektronischen Struktur gliedern sich die Zulassungsunterlagen in 6 Kapitel:

1. Regionale behördliche Information
2. Information über das Produkt
3. Information der Nicht-klinischen Daten
4. Information der klinischen Daten
5. Benutzeranleitung und Kennzeichnung
6. Information über das Qualitätssystem

Auf den ersten Blick etwas unübersichtlich im eRPS, erhält man, wenn man die richtige Zulassungsart wählt, einen Verzeichnisbaum angezeigt als Hinweis für das Ablegen der Unterlagen. Dort werden die Unterlagen mit R, CR oder NR gekennzeichnet. R bedeutet obligatorisch, CR bei Bedarf einzureichen, NR nicht einzureichen bzw. nicht relevant für die aktuelle Zulassungsart.

Tabelle zum Vergleich der alten Struktur der Zulassungsunterlagen

eRPS (elektronisch)	die alte Zulassungsstruktur (papierförmlich)
Zu Chapter 1 (CH1.XX) Regionale administrative Information	1. Antragsform 2. Zertifikate (EC, EC DoC, ISO 13485 usw.) 12. Konformitätserklärung
Zu Chapter 2 (CH2.XX) Information über das Produkt	4. Allgemeine Produktbeschreibung
Zu Chapter 3 (CH3.XX) Information zu nicht-klinischen Daten	3. Anforderung der Sicherheit und Wirksamkeit 5. Information zur Entwicklung 8. Risikomanagement 9. Technische Spezifikation 10. Report des Type Testings
Zu Chapter 4 (CH4.XX) Information zu klinischen Daten	7. Klinische Bewertung
Zu Chapter 5 (CH5.XX) Gebrauchsanweisung und Kennzeichnung	11. Gebrauchsanweisung und Kennzeichnung
Zu Chapter 6 (CH6.XX) Informationen zum das Qualitätsmanagementsystem	6. Information zur Herstellung

d) Bewertung

Ein großer Vorteil von eRPS ist, dass man den Review-Status der Zulassung online verfolgen kann. Bei fehlenden oder falschen Unterlagen teilt der Reviewer der Behörde dem Einreicher mit, was nachgereicht werden muss. Geplant is, dass man sich direkt über das System vor der endgültigen Nachreichung von Unterlagen mit dem NMPA-Reviewer üben Inhalte austauschen und Rückmeldung erhalten kann.

Für alle ausländischen Hersteller stellt die Einführung des eRPS eine Zeitersparnis dar. Z.B. müssen Original-Dokumente mit Unterschrift bzw. Legalisierungsstempel nicht mehr per Post zugestellt werden, falls man sich für die elektronische Einreichung entscheidet. Man muss nicht die Unterlagen auf der Papierform ausdrucken und nach dem Termin die zur Behörde persönlich einreichen, wenn sie nur für die elektronische Einreichung entscheiden.

Quellen:

• https://www.cmde.org.cn/CL0004/19232.html
• https://www.cmde.org.cn/CL0004/19234.html

8. Weitere Informationen

a) Quellen

• NMPA Website
• CMDE Website
• Classification catalogue for medical devices
• Supervision and administration regulation for medical devices

Da die Transition der Webseite noch nicht abgeschlossen ist, führen viele Links ins Leere und Inhalte sind unvollständig.

b) Unterstützung