Corona-Virus und IVDR

Ende 2019 brach das Corona-Virus in China aus und bestimmt seither die Schlagzeilen. Die Frage steht im Raum, wie man die Krankheit schnell diagnostizieren und behandeln kann.

Erlaubt es unser überbordendes Medizinprodukterecht überhaupt, ausreichend schnell auf solche Epidemien zu reagieren?

Was sollten Hersteller von In-vitro-Diagnostika beachten, um beim Ausbruch von Epidemien rasch die notwendigen Produkte in den Markt zu bringen?

Erfahren Sie hier, wie sich die Regularien auf die Geschwindigkeit auswirken, mit denen In-vitro-Diagnostika (IVD) bereitgestellt werden und wie IVD-Hersteller darauf reagieren können.

Updates

2020-02-12: WHO bennent die 2019-nCoV-assoziierte Erkrankung in COVID-19

2020-03-14: Notfall-Zulassungsverfahren ergänzt

1. Corona-Virus: Wie ernst ist die Lage?

a) Die Berichterstattung und Einschätzung von Experten

Seit dem 22.01.2020 hat alleine Tagesschau.de über 300-mal über das Corona-Virus berichtet. Allerdings lassen sich aus der Anzahl der täglichen Meldungen nur bedingt Rückschlüsse auf den Ernst der Lage ziehen.

Die Frequenz dieser Meldungen ist auch Kennzeichen einer Hyperemotionalisierung und unseres Kommunikationsverhaltens, wie Sascha Lobo analysiert.

Die WHO schätzte die Lage am 23.01.2020 wie folgt ein:

“Make no mistake, this is an emergency in China,” Tedros Adhanom Ghebreyesus, the WHO’s director general, states, “but it has not yet become a global health emergency.”

Quelle: futurism.com

Da wenige Tage später der erste Patient außerhalb Chinas am Corona-Virus verstarb, begannen die Diskussionen darum, ob eine Epidemie oder bereits eine Pandemie vorliegt.

Am selben Tag der Veröffentlichung dieses Artikels veröffentlicht die WHO den „Situation Report – 22“ in welchem sie Fakten darlegt und einen Namen für die Lungenkrankheit vergibt, welche mit dem neuartigen Coronavirus assoziiert ist: „COVID-19, short for “coronavirus disease 2019.”

Am 30.02.2020 erklärt die WHO den internationalen Gesundheits-Notstand und benennt das Virus um in SARS-CoV-2

Am 11.03.2020 charakterisiert die WHO die SARS-CoV-2 assoziierte Erkrankung COVID-19 als Pandemie.

b) Definitionen

Die Begriffe Epidemie und Pandemie sind wie folgt definiert:

c) An der Grenze zwischen Epidemie und Pandemie

Gemäß diesen Definitionen lässt sich die Verbreitung des neuartigen Corona-Virus im Grenzbereich zwischen Epidemie und Pandemie einstufen.

Sollte sich das Virus in weiteren Regionen verbreiten, lässt sich gemäß dieser Definition nicht mehr von einer Epidemie sprechen.

Sollte jedoch eine Verbreitung verhindert werden können, würde man weiterhin von einer Epidemie sprechen. Daran würden auch Einzelfälle nichts ändern, die außerhalb Chinas auftreten und sich durch Hygiene- und Quarantänemaßnahmen beherrschen lassen.

2. Notwendigkeit einer schnellen und zuverlässigen Diagnostik des Corona-Virus

a) Konsequenzen falsch-negativer und falsch-positiver Befunde

Um die weitere Verbreitung wirksam eindämmen zu können, bedarf es einer schnellen und zuverlässigen Diagnostik.

Falsch-negative Befunde befördern die weitere Verbreitung des Corona-Virus.

Hingegen führen falsch-positive Befunde zu unnötigen und einschneidenden Maßnahmen wie der Isolation der vermeintlichen Patienten. Zudem binden diese Maßnahmen Kapazitäten, die für die wirklich Erkrankten dringend benötigt werden.

b) Faktoren, die die Geschwindigkeit der Diagnostik bestimmen

Der Begriff „schnelle Diagnostik“ ist im mehrfachen Sinn zu verstehen:

1. Entwicklung: Die spezifischen Reagenzien für etablierte, z.B. PCR-basierte Verfahren müssen schnell entwickelt werden.
2. Zulassung: Erst dann können die Hersteller neue In-vitro-Diagnostika (IVD) entwickeln und ggf. weltweit zulassen.
3. Produktion, Bereitstellung: Die IVD sollten dem medizinischen Fachpersonal schnell zur Verfügung stehen. Das setzt eine schnelle Produktion und die rasche Auslieferung in alle relevanten Märkte voraus.
4. Messung: Die IVD müssen die Ergebnisse schnell liefern, um rechtzeitig notwendige Behandlungen einleiten zu können.

Die nächsten Kapitel beleuchten diese Einflussfaktoren genauer.

3. Einflussfaktor „Produktentwicklung“

a) In drei Tagen zum Genom

Wie schnell sich zuverlässige Nachweismethoden entwickeln lassen, zeigte kürzlich das Pasteur-Institut in Frankreich: In nur drei Tagen ermittelten die Forscher das gesamte Genom des neuen Virus-Stamms aus zwei in Frankreich aufgetretenen Fällen.

Bereits am 11.01.2020 veröffentlichten chinesische Behörden das Genom, das aus dem Probenmaterial betroffener Patienten in Wuhan ermittelt worden war.

Die internationale Zusammenarbeit wird ermöglicht und unterstütz durch GISRS, das Global Influenza Surveillance and Response System der WHO, sowie GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data).

b) Vom Genom zum Test

Damit ist der Weg frei für die Entwicklung von molekulargenetischen Tests z.B. auf Basis von Echtzeit Reverse-Transkriptase-PCR (real-time RT-PCR), die zu Qualifizierung auch eine Quantifizierung des Virus pro Volumeneinheit ermöglichen.

Sobald die spezifischen Biomarker aus der Genomsequenz abgeleitet und anhand der veröffentlichten Protokolle die Probennahme und der Laborprozess vorgegeben sind, kann ein medizinisches Labor oder ein IVD-Hersteller sehr schnell und zielgerichtet mit der Entwicklung beginnen.

Die WHO hat sogar schon ein Protokoll publiziert, das auf die Genomsequenz verweist, die über GISAID bezogen werden kann. Sie erwartet, dass bald validierte PCR-Tests verfügbar sein werden und empfiehlt, bis dahin mit Referenzlaboratorien zusammenzuarbeiten, die bereits jetzt Corona-Viren detektieren und sequenzieren können.

Die WHO gibt darüber hinaus Vorgaben für die Probennahme und die Probenaufbewahrung sowie Sicherheitsmaßnahmen zur Infektionsprävention.

Allerdings gelten ab diesem Zeitpunkt die Regularien für Medizinprodukte.

4. Einflussfaktor „Regulatorische Anforderungen“

Sowohl die medizinischen Labore als auch die IVD-Hersteller sind an regulatorische Anforderungen gebunden. Allerdings unterscheiden sich diese Anforderungen; zudem ändern sie sich mit der Einführung der In-vitro Diagnostik-Verordnung (IVDR).

a) Aktuelle Situation für Hersteller (IVDD)

Relevante Regularien

Die Hersteller möchten in der Regel ihre Reagenzien-Produkte in Verkehr bringen und müssen daher das Medizinproduktegesetz (MPG) und damit die IVD-Richtlinie (98/79/EG) befolgen. Diese Regularien verpflichten die Hersteller ein Konformitätsbewertungsverfahren zu durchlaufen, bevor sie ihre Produkte mit dem CE-Zeichen versehen.

Klassifizierung des Corona-Virus gemäß 98/79/EG

Die im Anhang II der EU-Richtlinie 98/79/EG gelisteten Produkte enthalten weder in Liste A noch in Liste B den Nachweis von Corona-Viren oder damit assoziierte Erkrankungen. Somit fallen jegliche Tests unter „sonstige IVDs“, egal ob Screening-Test, Bestätigungs-Test oder Ergänzungstest auf 2019-nCoV.

Solange die Hersteller die Tests nicht als Selbsttest (Eigenanwendung durch Laien) deklarieren sondern für den professionellen Gebrauch vorsehen, dürfen sie gemäß Anhang III der IVD-Richtlinie das Konformitätsbewertungsverfahren ohne Mitwirkung einer Benannten Stelle durchführen, also selbst die Konformität erklären. 

Damit haben es Hersteller mit Sitz in der EU unter IVD-Richtlinie (98/79/EG) noch relativ einfach, einen Test auf 2019-nCoV in den Verkehr zu bringen.

Auswirkungen der Regularien auf die Entwicklungsdauer

Weil die Hersteller unabhängig von einer Benannten Stelle agieren dürfen, bestimmt v.a. die Effizienz des eigenen QM-Systems die Dauer bis zur „Zulassung“.

Natürlich muss das QM-System geeignet sein, um die Konformität mit den Anforderungen des Anhangs I tatsächlich nachzuweisen, diese Nachweise zu dokumentieren und den Behörden auf Verlangen vorzulegen.

Schnellzulassung im Gesundheitsnotstand

Hersteller können in den USA die sogenannte Emergency Use Authorization (EUA) beantragen, welche im Abschnitt 564 des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act gesetzlich geregelt ist. (FD&C Act). Zudem hat die FDA im Januar 2017 bereits ein EUA-Guiadance-Dokument veröffentlicht, welches das Vorgehen beschreibt, um Produkte im Falle eines „CBRN Notfalls“, ausgelöst durch chemische, biologische, radiologische und nukleare Stoffe schnell auf dem US-Markt bereitzustellen. Aus aktuellem Anlass des sich zur Pandemie entwickelnden Coronavirus-Ausbruchs und des durch die WHO ausgerufenen Gesundheitsnotstandes, haben auch die USA, genauer gesagt das Secretary of Health and Human Services am 04. Feb. 2020 den Gesundheits-Notstand ausgerufen. Hersteller können somit aktuell diese Situation nutzen, um ihre IVD-Tests für die Erkennung von SARS-CoV-2 im Zeitraum des Gesundheitsnotstandes in USA zu vermarkten.

In diesem Zusammenhang hat die FDA ein weiteres Guidance-Dokument veröffentlicht um vorzugeben, wie neue molekulare Diagnosetests für die Coronavirus assozierte Erkrankung (COVID-19), in Labors entwickelt und verwendet werden sollen.

In Deutschland ist bisher keine entsprechende Leitlinie erschienen. Eine Schnellzulassung ist jedoch gemäß §11 MPG im Rahmen von Sondervorschriften für das Inverkehrbringen und die Inbetriebnahme möglich. Diese scheint aktuell aufgrund der möglichen Selbst-Deklaration der Produkte durch Hersteller nicht erforderlich zu sein.

b) Aktuelle Situation für medizinische Labore

Medizinische Labore können ihre Eigenentwicklungen als Dienstleistung im eigenen Laboratorium anbieten. Für Eigenentwicklungen gilt die IVD-Richtlinie nicht, da diese über Artikel 1 (5) ausgenommen sind. Für medizinische Labore in Deutschland gilt jedoch das MPG, welches in §12 die Einhaltung der grundlegenden Anforderungen der IVD-Richtlinie fordert. Die Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) verlangt zudem, die Vorgaben des Teil A der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen einzuhalten.

c) Künftige Situation für Hersteller (IVDR)

Relevante Regularien

Ab dem ab 26. Mai 2022 gilt die IVDR, die die IVD-Richtlinie ablöst. Die IVDR verpflichtet die Hersteller, die Zweckbestimmung anhand der gewählten Biomarker festzulegen und davon abhängig die Produkte zu klassifizieren.

Nur bei der niedrigsten Klasse A müssen die Hersteller keine Benannte Stelle in das Konformitätsbewertungsverfahren gemäß Artikel 48 einbeziehen. Sie dürfen eine „Selbstdeklaration“ zur CE-Kennzeichnung gemäß Artikel 17 erstellen.

Klassifizierung des 2019-nCoV unter IVD-Verordnung (2017/746)

Die IVDR (EU 2017/746) klassifiziert Produkte nicht mehr anhand konkreter Listen; vielmehr nutzt sie ein regelbasiertes Klassifizierungssystem (Anhang VIII).

Für das Corona-Virus sind zuerst die folgenden Vorgaben relevant:

1.1. Die Anwendung der Klassifizierungsregeln richtet sich nach der Zweckbestimmung der Produkte.

[…]

1.9. Für den Fall, dass für dasselbe Produkt mehrere Klassifizierungsregeln gelten, wird die Regel der Einstufung in die höchste dieser Klassen angewendet.

1.10. Jede Klassifizierungsregel gilt für erstmalige Tests, Bestätigungstests und Ergänzungstests.

IVDR, Anhang VIII

Um die Klassifizierung vornehmen zu können, bedarf es somit einer Zweckbestimmung. Diese könnte wie folgt lauten:

„In-vitro-diagnostischer Reagenzien-Kit zur Bestätigung und zum Ausschluss von 2019-nCoV-Infektionen aus menschlichem Blut oder aus Lungengewebe bei Vorliegen einer Pneumonie “

Da dieser Test nicht zum Screening einer gesunden Population gedacht ist, sondern für ein Hoch-Risiko-Kollektiv, bei dem bereits bekannt ist, dass eine Lungenerkrankung vorliegt, handelt es sich um einen Bestätigungstest. Dieser bringt zwar andere inhärente Risiken mit sich als ein Screening-Test, jedoch müssen beide das gesamte Regelwerk durchlaufen, wie die oben genannte Durchführungsverordnung 1.10 vorgibt.

Ein Test, der lediglich Subtypen (z.B. eine mutierte Variante) unterscheidet, wäre als Ergänzungstest einzustufen, für den jedoch die gleichen Vorgaben gelten würden.

Bei der oben formulierten Zweckbestimmung des Bestätigungstests findet bereits Regel 1, Spiegelstrich 2 Anwendung:

Produkte mit den folgenden Zweckbestimmungen werden der Klasse D zugeordnet:
[…]
„— Nachweis des Vorhandenseins von oder der Exposition gegenüber übertragbaren Erregern, die eine lebensbedrohende Krankheit mit einem hohen oder mutmaßlich hohen Verbreitungsrisiko verursachen;“
[…]

IVDR, Anhang VIII

Beim 2019-nCoV handelt es sich offensichtlich um einen Erreger, der ein „hohes oder mutmaßlich hohes Verbreitungsrisiko“ birgt. Die Anzahl an Toten lässt zudem eindeutig die Charakterisierung als Erreger einer lebensbedrohlichen Lungenkrankheit zu.

Beide Bedingungen dieser Regel (lebensbedrohlich und hohes Verbreitungsrisiko) sind erfüllt.

Somit fällt der Test auf Corona-Viren in die höchste Risikoklasse: Klasse D!

Zwar müssten auch die weiteren Regeln berücksichtigt werden. Dies ist jedoch nicht notwendig, da es keine höhere Klasse gibt und die oben genannte Durchführungsvorschrift 1.9 gilt.

Auswirkungen der IVDR auf die Entwicklungsdauer

Hersteller müssen für den 2019-nCoV-Bestätigungstest

1. ein Konformitätsbewertungsverfahren durchlaufen, das die Bewertung durch die Benannte Stelle sowohl für die technische Dokumentation als auch für das QM-System vorsieht und
2. die Chargenfreigabe durch ein Referenzlaboratorium erhalten.

Bei dem Test auf das Corona-Virus handelt es sich um einen neuartigen Test. Daher ist es wahrscheinlich, dass Hersteller zudem das Scrutiny-Verfahren durchlaufen müssen. Das bedeutet, dass eine Bewertung der Leistung auf Basis der Leistungsdaten durch das zuständige EU-Expertengremium notwendig ist.

All das dürfte dazu führen, dass die Zulassung eines solchen Tests unter der IVDR sehr langwierig und teuer ist. Über solch einen langen Atem verfügen nicht viele Hersteller.

Notfall-Zulassung unter IVDR

Die IVDR sieht im Gegensatz zur FDA kein explizites Notfall-Szenario vor, jedoch lässt sich in Artikel 54 „Ausnahme von den Konformitätsbewertungsverfahren“ erkennen, dass entsprechende Regelungen in der Hoheit des jeweiligen Mitgliedsstaates liegen. So dürfen auf ordnungsgemäß begründeten Antrag hin die zuständigen Behörden das Inverkehrbringen und die Inbetriebnahme von Produkten für einen begrenzten Zeitraum genehmigen, wenn dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit ist. Die EU-Kommission behält sich vor über Durchführungsrechtsakte In hinreichend begründeten Fällen äußerster Dringlichkeit im Zusammenhang mit der menschlichen Sicherheit und Gesundheit solche Ausnahmen von den Konformitätsbewertungsverfahren zu erlauben.

d) Künftige Situation für medizinische Laboratorien

Die Situation für medizinische Laboratorien unter der IVDR beschreibt bereits der Artikel zu den Lab Developed Tests (LDT).

5. Lösungsansätze

a) Zusammenarbeit mit medizinischen Laboratorien

Um auch unter der IVDR eine schnelle Entwicklung zu ermöglichen, können Hersteller ihre Reagenzien gemeinsam mit medizinischen Laboren entwickeln. Das versetzt sie in die Lage, aus einer Eigenentwicklung als Laboratory Developed Test und den in der Laborroutine gewonnenen klinischen Daten zügig ein konformes IVD zu entwickeln, das der Überprüfung durch die Benannte Stelle standhält.

b) Research-Use-Only-Ansatz

Einige Hersteller erwägen, ohne die Partnerschaft mit einem medizinischen Labor ihre Produkte lediglich für wissenschaftliche Zwecke (Research Use Only, RUO) zu vertreiben. Die medizinischen Labore könnten diese Reagenzien dann nutzen, um einen Lab Developed Test anzubieten.

Dies ist jedoch als kritisch zu sehen, da die „RUO-Aussage“ als Schutzbehauptung gewertet werden könnte und nicht der unausgesprochenen tatsächlichen Zweckbestimmung entspricht: das Produkt dient der Diagnostik.

c) Aufteilung des Produkts

Die Hersteller sollten erwägen, die IVDs in generische und spezifische Komponenten bzw. Produkte aufzuteilen, um die Entwicklung und Zulassung zu beschleunigen.

Beispielsweise könnten sie Enzyme (z.B. TAQ-Polymerase), Puffer etc. als allgemeine Laborreagenzien deklarieren, die auch unter der IVDR nur in die Klasse A fallen.

Sie müssten dann die spezifischen IVD-Reagenzien (Primer und Sonden) in die hohen Klassen einteilen und nur dafür die entsprechend zeitaufwändigen Prüfungen durch die Benannte Stelle durchlaufen.

Das endgültige diagnostische Produkt entspräche dann einem System aus den unterschiedlich klassifizierten IVDs.

Diese Trennung reduziert den Aufwand für die Erstellung der technischen Dokumentation, die später durch die Benannte Stelle geprüft werden muss, immens.

6. Fazit und Zusammenfassung

a) Regularien machen Vorteile durch technologischen Fortschritt zunichte

Die globale Vernetzung führt zu mehr Reisen. Diese Reisen befördern die Ausbreitung von Krankheiten.

Der technologische Fortschritt erhöht die Geschwindigkeit, in denen Krankheiten diagnostiziert und damit die Voraussetzungen für deren wirkungsvolle Behandlungen geschaffen werden können.

Doch die Regularien, insbesondere die IVDR, machen diesen Geschwindigkeitsvorteil zunichte.

Das liegt daran, dass die neuen Klassifizierungsregeln die Produkte in höhere Klassen einteilen, die mit aufwändigeren „Zulassungsverfahren“ einhergehen.

b) Ungeeignete Klassifizierung

Dies ist besonders deshalb bedauerlich, weil die IVDR (wie die MDR) die Klassifizierung nicht auf Basis des Risikos, sondern auf Basis des Schweregrads von Schäden vornimmt.

Sie betrachtet im Gegensatz zum IMDRF auch nicht den zeitlichen Verlauf der Schäden. Weil die meisten Infektionen ohne bleibende Schäden verlaufen, ist die Hochklassifizierung unnötig und kontraproduktiv.

c) Folgen

Die möglichen Folgen dieser „Design-Fehler“ sind weitreichend:

1. Die „Zulassungsverfahren“ dauern zu lange. IVDs stehen nicht rechtzeitig bereit, um Epidemien ausreichend schnell, sicher und allgegenwärtig zu erkennen und zu bekämpfen. Es muss erst ein ernsthaftes Risiko für die öffentliche Gesundheit bestehen, um Herstellern Ausnahmen von den Konformitätsbewertungsverfahren zu genehmigen.
2. Hersteller scheuen den Zeit- und Kostenaufwand und engagieren sich nicht in der Entwicklung, Produktion und Verteilung notwendiger Medizinprodukte. Diese Produkte fehlen dann im Markt.
3. Andere Hersteller umgehen das regulatorische System, bringen Produkte als „Research Use Only“ in den Verkehr und umgehen so notwendige Maßnahmen zur Qualitätssicherung.

Jede dieser Folgen führt letztlich dazu, dass die Intention der Regularien konterkariert wird:

Der Versuch, die Sicherheit der Patienten durch sichere Produkte zu erhöhen, führt dazu, dass Produkte und der damit verbundene Nutzen in der notwendigen Geschwindigkeit und Anzahl fehlen.

Nicht nur sichere Produkte, sondern auch der Erhalt der öffentlichen Gesundheit sollte im Fokus der Regularien stehen, wie uns die Definition des Begriffs ‚“klinischer Nutzen“ lehrt. Diese Zielsetzung verfolgen die MDR und IVDR nicht klar erkennbar. Beim Risikomanagement ist es unabdingbar, nicht nur die Risiken, sondern auch den Nutzen zu betrachten und gegeneinander abzuwägen.

Es fehlen zudem hilfreiche Leitlinien zur Umsetzung einer Notfall-Zulassung im Gesundheitsnotstand. Die USA zeigen uns mit ihren Guidance Dokumenten, wie das geht. Es wäre hilfreich, wenn sich das Gesundheitsministerium, das BfArM und die DAkkS davon inspirieren ließen.

Hinsichtlich der möglichen Auswirkungen der IVDR und MDR sollten deren Autoren die Zielsetzung Ihrer Werke nochmals lesen und anhand aktueller Ereignisse nochmals kritisch überdenken.