Zulassung von Medizinprodukten in Japan

Die Zulassung von Medizinprodukten in Japan bedeutet für europäische Hersteller eine große Hürde. Sie sollten davor aber nicht zurückschrecken, denn Japan gehört zu den 10 größten Märkten der Welt.

A) Regulatorischer Rahmen bei der Zulassung

1. Behörden

Die Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) ist Japans regulatorische Behörde. Sie untersteht dem Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW).

Die Mission des MHLW besteht darin, die Bevölkerung Japans vor Gesundheitsschäden zu bewahren, die durch mangelnde Sicherheit, Wirksamkeit oder Qualität von pharmazeutischen Produkten und Medizinprodukten hervorgerufen werden können. Zu den Aufgaben des MHLW gehören im Rahmen der Medizinprodukteregulierung:

• Durchführung von Hersteller-Registrierungen
• Vergabe von Lizenzen für bestimmte Akteure (MAH, Händler und Reparaturdienstleister)
• Verabschiedung von Verordnungen (Ministerial Ordinances), Leitfäden und Industriestandards
• Finale Freigabe von Medizinprodukte-Zulassungen
• Überwachung der PMDA

Die eigentlichen Aufgaben innerhalb der Zulassungsverfahren von Medikamenten, Medizinprodukten und regenerativen medizinischen Produkten im japanischen Markt übernimmt die 2004 gegründete PMDA. Zu den wichtigsten Aufgaben der PMDA gehören:

• Durchführung der Zulassungsverfahren einschließlich der regulatorischen Prüfung
• Beratung zu klinischen Studien und angestrebten Zulassungen
• Inspektionen von Herstellern zur Einhaltung der Good Manufacturing Practices (GMP)
• Marktüberwachung

2. Regularien

Seit 2014 ist der Pharmaceutical and Medical Device Act (PMD Act) das wichtigste Gesetz. Er löste das „Pharmaceutical Affairs Law“ (PAL) ab.

Der PMD Act beinhaltet Anforderungen an die Inverkehrbringung, die Qualitätssicherung und die Gewährleistung der Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten, Medizinprodukten, regenerativen medizinischen Produkten, zellulären Therapien, Gentherapien und Kosmetika.

In der Hierarchie der Regularien folgen dem PMD Act zunächst „Cabinet Ordinances“, dann „Ministerial Ordinances/Notification“ und schließlich „Administrative Notices“. Diese Regularien sind für die Zulassung von Medizinprodukten in Japan relevant. Die „Administrative Notices“ sind auf der Ebene der MDCG- und FDA-Guidances anzusiedeln und nicht gesetzlich verbindlich einzuhalten.

B) In 8 Schritten zur Zulassung

1. Schritt: QM-System etablieren

Sie müssen als ausländischer Hersteller bei der Zulassung von Medizinprodukten in Japan kein „Home Country Approval“ nachweisen. Allerdings ist Ihnen ein ISO-13485-Zertifikat sehr hilfreich, um die Anforderung an das japanische Qualitätsmanagement (J-QMS) nachzuweisen.

Die Vorgaben an das Qualitätsmanagementsystem finden sich in der in 2021 revidierten Ministerial Ordinance No. 169 (MO 169). Die MO 169 ist im Wesentlichen mit der ISO 13485:2016 harmonisiert (Vergleichstabelle Kapitel 2). Allerdings befinden sich in Kapitel 3 zusätzliche Anforderungen, die Sie als Hersteller sowie Ihr Bevollmächtigter (MAH) zu erfüllen haben. Diese beinhalten Anforderungen an Aufbewahrungsfristen, Vigilanz und Regelungen zur Kommunikation zwischen Hersteller und Bevollmächtigtem.

2. Schritt: Notwendige Rollen etablieren

Marketing Authorisation Holder (MAH)

Als nächstes sind Sie als Hersteller verpflichtet, einen Bevollmächtigten vor Ort zu benennen, den sogenannten Marketing Authorisation Holder (MAH). Der MAH übernimmt die Haftung für Ihre Produkte in Japan und ist der Eigner der Zulassungen.

Ihr MAH muss nicht nur einen Sitz in Japan haben und Ihre Zulassungsunterlagen einreichen; er hat zusätzlich die Gesamtverantwortung für das QM-System und ist nach der Zulassung Ihrer Produkte auch für die Produkt- bzw. Chargenfreigabe, die Post-Market Surveillance und die Vigilanz verantwortlich.

Nicht jeder Bürger darf die Tätigkeit eines MAH ausüben. Der MAH muss zuerst eine Lizenz (Business License namens KYOKA) beim MHLW beantragen. Es gibt folgende Typen von Lizenzen:

1. First Class: Der MAH darf für sämtliche Medizinprodukte (Klassen I, II, III, IV) benannt werden (zur Klassifizierung lesen Sie unten mehr).
2. Second Class: Der MAH darf für Medizinprodukte der Klassen I und II benannt werden.
3. Third Class: Der MAH darf nur für Medizinprodukte der Klasse I benannt werden.

Ein MAH muss mindestens die folgenden drei Rollen ausfüllen:

1. General Marketing Supervisor/Director
2. Quality Manager
3. Safety Manager

Bei einem Third Class-MAH darf eine Person alle drei Rollen einnehmen. Bei einem Second Class-MAH darf der General Marketing Supervisor zusätzlich die Rolle des Quality Managers oder des Safety Managers übernehmen. Bei einem First Class-MAH darf der General Marketing Supervisor nicht der Safety Manager sein. Somit bedarf es bei First und Second Class-MAH mindestens zwei Personen.

Die Rolle des MAH könnte z.B. von Ihrem Distributor, einer Niederlassung vor Ort oder einem unabhängigen Unternehmen übernommen werden. Warum wir die Übernahme durch den Distributor nicht empfehlen, können Sie in diesem Beitrag lesen.

Designated Marketing Authorisation Holder (D-MAH)

Alternativ zum MAH können Sie einen Designated Marketing Authorisation Holder (D-MAH) benennen. Unterschied zum MAH ist dabei, dass Sie in dieser Konstellation als Hersteller selbst der Zertifikatseigner sind. Der D-MAH übernimmt ausschließlich die Verantwortung für das QMS einschließlich Produkt- bzw. Chargenfreigabe, Post-Market Surveillance und Vigilanz. Somit sind Ihr Zertifikat und die Produktzulassung nicht betroffen, wenn Sie den D-MAH wechseln möchten.

Weitere Rollen

Schließlich sind Sie als Hersteller bereits bei der Produktzulassung verpflichtet, den Domestic Warehouse Manufacturer zu benennen. Dieser ist für die Lagerung und den Versand in Japan verantwortlich

Anschließend müssen Sie vor dem Import festlegen, wer für Distribution und Reparatur verantwortlich ist.

Auch für diese Rollen (Transport, Vertrieb, Reparatur) bedarf es einer Registrierung über das MHLW.

3. Schritt: Sich als Hersteller registrieren

Vor der Zulassung Ihres Medizinprodukts in Japan müssen Sie sich mithilfe des Marketing Authorisation Holders (MAH) beim Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) als Foreign Manufacturer registrieren. Dabei sind alle Herstellungsstätten zu registrieren, die für die Entwicklung und finale Montage bzw. Fertigung verantwortlich sind. Komponenten-Hersteller müssen sich nicht registrieren.

Die Beantragung zur Registrierung wird durch Formular 63-5 begleitet. Für die Registrierung sind u.a. die folgenden Informationen notwendig:

• Allgemeine Information (Name und Adresse des Herstellers)
• Liste aller Produkte
• Selbsterklärung durch Ihren Manager
• Information über die Verantwortlichen Personen
• Information über die Produktionsstätte

Die Registrierung ist ein eher einfacher administrativer Prozess. Die Dauer von der Einreichung bis zur Registrierung beträgt etwa 30 Tage. Die Registrierung ist für fünf Jahre gültig und muss danach erneuert werden. Änderungen von z.B. Adresse oder Kontaktperson sind innerhalb von 30 Tagen zu melden.

4. Schritt: Klassifizierung des Medizinprodukts vornehmen

Der PMD Act unterscheidet drei Typen von Medizinprodukten: General, Controlled und Specially-Controlled Medical Device. Diese werden in vier Klassen unterteilt: I (geringes Risiko), II, III, IV (hohes Risiko).

Die folgende Tabelle gibt Beispiele für die Klassifizierung von Medizinprodukten in Japan.

Klasse	Beschreibung	Beispiel
I: General Medical Device	Niedriges Risiko	Skalpell, Pinzette
II: Controlled Medical Device	Relativ niedriges Risiko	Endoskopie, dentale Legierungsmittel, Ultraschallgerät, Magnetresonanztomograph
III: Specially-Controlled Medical Device	Hohes Risiko	Dialysator, künstliches Knochentransplantat
IV: Specially-Controlled Medical Device	Invasiv, potenziell lebensbedrohlich	Stent, Herzschrittmacher, künstliche Herzklappe

Im Gegensatz zur EU erfolgt die Klassifizierung ähnlich wie in den USA über vorgegebene Produkt-Codes: Die Japanese Medical Device Nomenclature (JMDN) Die JMDN wurde im Jahr 2005 veröffentlicht und basiert auf der vierten Version der Global Medical Device Nomenclature (GMDN).

Die JMDN enthält nicht nur den achtstelligen JMDN-Code selbst, sondern auch

• den generellen Namen des Produkttyps,
• Definitionen,
• die risikobasierte Klassifizierung gemäß GHTF,
• Informationen, ob die QMS-Anforderungen einzuhalten sind,
• die Klassifizierungsregeln und
• anwendbare Zulassungs- bzw. Review-Kriterien (z.B. anzuwendende Normen).

Falls kein geeigneter JMDN-Code vorhanden ist, muss risikobasiert anhand der GHTF-Regeln klassifiziert werden.

5. Schritt: Zulassungsverfahren auswählen

Neben der Klassifizierung gibt es weitere Einflussfaktoren auf die Wahl des Zulassungsverfahrens.

1. Vergleichsprodukte in Japan: Es wird unterschieden zwischen generic/me too, improved und novel. Generic bedeutet, dass es bereits identische oder im Wesentlichen ähnliche Vergleichsprodukte auf dem japanischen Markt gibt („substantially equivalent“ zu einem „predicate device“). Improved sind Medizinprodukte, für welche keine geeigneten predicate devices vorhanden sind. Bei novel handelt es sich um neuartige Medizinprodukte, welche sich wesentlich unterscheiden bezüglich Zweckbestimmung, Technologie, Wirkweise oder Leistung.

2. Zertifizierungsstandard: Für eine Vielzahl an JMDN-Codes sind Zertifizierungsstandards angegeben. In diesem Fall darf die Zulassung über ein Third-Party Review durch eine unabhängige Zertifizierungsstelle (siehe weiter unten) erfolgen. Zum Beispiel wäre für JMDN-Code „36208000 – Mobile ultrasound imaging system“ der anwendbare Zertifizierungsstandard JIS_T_0601-2-37, welcher der IEC 60601-2-37 entspricht.

Basierend auf der Klassifizierung sowie den beiden genannten Einflussfaktoren wählen Sie anschließend eines der drei Zulassungsverfahren.

Name des Verfahrens	Anwendbarkeit	Kurzbeschreibung des Verfahrens
TODOKEDE	Klasse I	Einfache Registrierung der Produkte mit Konformitätserklärung (ähnlich wie bei Klasse I in der EU)
NINSHO	Klasse II und III generic, mit Zertifizierungsstandards	Ein RCB (Registered Certification Body) übernimmt als „Third Party“ die Prüfung der Dokumente der Zulassung und der Konformität mit den grundlegenden Anforderungen („Essential Principles“).
SHONIN	Klasse II und III ohne Klassifizierungsstandards sowie Klasse IV	PMDA prüft die Dokumente der Zulassung und die Konformität mit den „Essential Principles“.

Todokede

Der MAH meldet im Namen des Herstellers das Klasse-I-Produkt bei der PMDA. Dazu reicht der MAH neben Angaben zum Hersteller (Herstellungsstätten, Herstellungsverfahren, Registrierungsnummer), einer allgemeinen Beschreibung des Medizinprodukts (u.a. Zweckbestimmung, Handelsname, Wirkweise, Leistungsmerkmale, Spezifikationen, Anforderungen an die Lagerung und Haltbarkeit) auch die Gebrauchsanweisung auf Japanisch ein. Zusätzlich müssen Sie als Hersteller immer die grundlegenden Anforderungen bzw. die Essential Principles einhalten. Eine Prüfung der Einhaltung findet im Todokede-Verfahren allerdings nicht statt. Die Registrierung ist typischerweise innerhalb eines Monats erledigt.

Ninsho

Beim Ninsho-Verfahren, auch bekannt als „pre-market certification“, sind sogenannte Registered Certification Bodies (RCB) für die Dokumentprüfung verantwortlich. RCBs sind japanische „Benannte Stellen“, die den Zulassungsprozess in Form eines Third-Party-Reviews übernehmen.

Der RCB prüft dazu die Zulassungsdokumente auf Einhaltung der Zertifizierungsstandards und der grundlegenden Anforderungen (Essential Principles) und erteilt im positiven Fall die Zertifizierung. Zu den RCBs zählen der TÜV Süd, TÜV Rheinland, BSI Group, SGS und DEKRA (vollständige Liste auf Japanisch).

Das Ninsho-Verfahren ist für die meisten Klasse II-Produkte und für einige Klasse III-Produkte anwendbar. Durchschnittlich dauert die Prüfung der Zulassungsdokumente durch RCBs (für Klasse-II- und Klasse-III-Produkte) vier Monate.

Shonin

Falls Sie Medizinprodukte der Klassen II und III ohne Zertifizierungsstandards oder Produkte der Klasse IV in Japan zulassen wollen, müssen Sie das strenge Shonin-Verfahren, auch bekannt als „pre-market approval“ (PMA), mit Prüfung und Zulassung über die PMDA durchlaufen. Für die meisten Standalone-Software-Produkte (SaMD) sind aktuell keine Zertifizierungsstandards vorhanden, wodurch ein Shonin-Verfahren anzuwenden ist.

Für generic/me-too-Produkte sind im Regelfall sogenannte Approval Standards oder Approval Guidelines definiert. Diese sind in der JMDN-Datenbank den einzelnen JMDN-Codes zugeordnet. Sie enthalten beispielsweise anzuwendende Normen oder produktspezifische Guidances.

Die Dauer des Shonin-Verfahrens beträgt etwa 12 Monate ohne Einberechnung der Vorbereitungszeit der Einreichungsunterlagen oder der Durchführung von klinischen Studien.

Die offiziellen Kosten für die japanische Zulassung können Sie dieser Liste (nur auf Japanisch) entnehmen.

6. Schritt: Zulassungsunterlagen zusammenstellen und einreichen

Klinische Bewertung erstellen (kann klinische Studie bedingen)

Vor der Zulassung Ihres Medizinprodukts in Japan sind Sie ebenso wie in Europa verpflichtet, im Rahmen einer klinischen Bewertung den Nachweis des klinischen Nutzens, der Leistungsfähigkeit und der Sicherheit Ihres Produkts zu erbringen.

Japan erlaubt es ebenso wie Europa, diesen Nachweis unter Umständen anhand von Literaturdaten zu erbringen. Für generic/me-too-Produkte sind keine klinischen Nachweise einzureichen. Hingegen sind für neuartige Medizinprodukte klinische Studien notwendig. Für improved-Produkte, deren Sicherheit und Leistung nicht durch präklinische Daten und Literaturdaten ausreichend nachgewiesen wird, sind ebenfalls Daten aus klinischen Studien einzureichen.

Es ist nicht in allen Fällen zwingend, mögliche klinische Studien auch in Japan durchzuführen bzw. klinischen Daten aus Japan zu verwenden.

Zulassungsunterlagen allgemein

Alle Dokumente, die Sie bei der Zulassung einreichen, müssen auf Japanisch vorliegen.

Die Einreichungsunterlagen basieren auf dem international anerkannten STED-Format des IMDRF. Zusätzlich zur zusammenfassenden STED-Dokumentation werden folgende Anhänge verlangt:

A – Entwicklungshistorie (frühere Produktversionen, Zulassungen weltweit) B – Produktspezifikationen
C – Daten zur Stabilität und Haltbarkeit
D – Einhaltung der anzuwendenden Normen und grundlegenden Anforderungen
E – Daten zu Performance-Tests
F – Risikoanalyse
G – Herstellung (Prozess, Überwachung, Sterilisation)
H – Klinische Daten

Es gibt in der Praxis eine offene Kommunikation mit der Behörde, sobald dort mit der Prüfung der Dokumente begonnen wurde. Das heißt, dass die vorgesehene Prüfdauer der Dokumente bei Rückfragen der Behörde nicht unterbrochen wird.

Auch eine Zulassung der klinischen Prüfung erfolgt durch diese interaktive Kommunikation relativ schnell.

7. Schritt: QMS-Inspektion beantragen

Vor Produktfreigabe wird die PMDA oder der RCB (abhängig vom Zulassungsverfahren) das QM-System des MAH und der registrierten Herstellungsstätten, d.h. auch jenes des ausländischen Herstellers, auditieren. Für jede Produktfamilie wird dabei ein eigenständiges Audit durchgeführt. Die Beantragung erfolgt durch den MAH. Die Überprüfung erfolgt entweder in Form einer Vor-Ort-Inspektion oder in Form eines Dokumenten-Audits. Für welches Verfahren sich die Behörde entscheidet, ist u.a. abhängig von einer existierenden Zertifizierung nach ISO 13485, von den Ergebnissen der letzten Audits, von gemeldeten Vorkommnissen und Rückrufen sowie der Komplexität des Herstellungsprozesses. Bei Software-Herstellern erfolgt im Regelfall ein Dokumenten-Audit.

Beim Dokumenten-Audit prüft die Behörde folgende Unterlagen:

• Übersicht Herstellungsstätte
• Organigramm
• QM-Handbuch
• Liste der QM-Dokumente
• Herstellungsprozess inkl. Validierung
• MAH-Vertrag und Vigilanz-Verfahren
• Falls angefragt: Zusammenfassung der Medizinprodukteakte

Seit 2015 nimmt Japan am Medical Device Single Audit Program (MDSAP) teil. Seit Ende der Pilotphase akzeptiert Japan die MDSAP-Audit-Berichte. Somit sind im Regelfall keine weiteren Dokumente einzureichen. Hersteller, die sich nach MDSAP auditieren lassen, ersparen sich somit redundante Audits.

8. Schritt: Post-Market-Phase planen

Änderung von Medizinprodukten nach der Zulassung

Genau wie in vielen anderen Ländern müssen Sie als Hersteller eine „Change Notification“ einreichen, wenn sich Ihre Produkte oder weitere Angaben ändern. In Japan wird dabei unterschieden nach partial change und minor change. Partial changes beinhalten Änderungen an der Zweckbestimmung oder sonstige Änderungen mit Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Produkts, z.B. Änderungen am Funktionsprinzip, an Materialien oder am User Interface. Minor changes decken alle Änderungen ab, die nicht unter die Definition eines partial change fallen. Für minor changes reicht eine einfache Meldung innerhalb von 30 Tagen nach Durchführung der Änderung. Für partial changes ist eine „partial change application“, also eine erneute Einreichung notwendig.

Post-Market-Surveillance

Die Pflicht zur Post-Market-Surveillance betrifft auch Ihren MAH. Diesen machen die japanischen Regularien dafür verantwortlich, Vorkommnisse mit Medizinprodukten an den jeweiligen Hersteller und die Behörde weiterzuleiten. Die Vorgaben finden sich in der „Good Vigilance Practice“ (Ministerial Ordinance 135).

Einen guten Überblick über die Anforderungen an das Melden von Vorkommnissen und an die Rückrufe erhält man in Kapitel 4 des MDSAP Companion Document. Dieses referenziert die relevanten regulatorischen Anforderungen. Generell müssen Sie Ihren MAH unverzüglich über schwerwiegende Vorkommnisse (auch im Ausland) informieren.

C) Unterstützung bei der Zulassung

Das Johner Institut unterstützt Medizinproduktehersteller bei der Zulassung ihrer Medizinprodukte in Japan in folgenden Phasen:

• Produkte klassifizieren
• Zulassungsverfahren auswählen
• Zulassungsunterlagen erstellen und prüfen
• MAH finden

Melden Sie sich z.B. über dieses Kontaktformular bei uns, wenn Sie mit Ihren Medizinprodukten im japanischen Markt schnell erfolgreich sein möchten.

D) Fazit, Zusammenfassung

Die Hürden für die Zulassung von Medizinprodukten in Japan sind nicht mehr so unüberwindbar wie früher. Dazu trägt auch das MDSAP-Verfahren bei. Zudem gibt es viele Parallelen zur Zulassung in Europa und den USA.

Allerdings bedeuten die Rollen wie der MAH, ggf. der DMAH und der DSM sowie die Pflicht, die Unterlagen auf Japanisch einzureichen, nennenswerte Aufwände.

Dafür ist der japanische Markt groß und stabil. Laut BVMED liegt Japan bereits auf dem achten Platz der Länder, in die deutsche Medizinproduktehersteller exportieren.