{"id":4505528,"date":"2023-12-15T09:00:00","date_gmt":"2023-12-15T08:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/?p=4505528"},"modified":"2024-11-03T11:01:39","modified_gmt":"2024-11-03T10:01:39","slug":"companion-diagnostics-cdx","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/regulatory-affairs\/companion-diagnostics-cdx\/","title":{"rendered":"Companion Diagnostics (CDx) \u2013 Therapiebegleitende Diagnostika werden streng reguliert"},"content":{"rendered":"\n<p>Companion Diagnostics (auch CDx oder therapiebegleitende Diagnostika) kommen gemeinsam mit einem Arzneimittel zum Einsatz. Mit ihnen k\u00f6nnen \u00c4rztinnen und \u00c4rzte beispielsweise sicherstellen, ob ein bestimmtes Arzneimittel f\u00fcr den Patienten tats\u00e4chlich geeignet ist. CDx spielen daher eine besonders gro\u00dfe Rolle in der personalisierten Medizin.<\/p>\n\n\n\n<p>Da das therapiebegleitende Diagnostikum und das Arzneimittel untrennbar miteinander verbunden sind, gelten bei Entwicklung und Zulassung einige Besonderheiten.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>In diesem Beitrag erfahren Sie,<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>wie Companion Diagnostics definiert werden,<\/li>\n\n\n\n<li>wie die Entwicklung und Zulassung von CDx in der Praxis aussieht<\/li>\n\n\n\n<li>welche regulatorischen H\u00fcrden sich dabei in Europa und den USA ergeben<\/li>\n\n\n\n<li>welche Tipps wir f\u00fcr Sie haben, damit die Entwicklung und Zulassung von CDx gelingen.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<!--more-->\n\n\n\n<h2 aria-label=\"1. Was CDx sind\" id=\"1-was-sind-companion-diagnostics-cdx\">1. Was sind Companion Diagnostics (CDx)?<\/h2>\n\n\n\n<p>Der Erfolg einiger medikament\u00f6ser Therapien setzt den Einsatz eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) voraus. Mit diesem IVD stellen Labore beispielsweise fest, ob ein Biomarker, an dem das Medikament ansetzt, beim Patienten \u00fcberhaupt vorhanden ist. Mit der IVD-Analyse k\u00f6nnen \u00c4rztinnen und \u00c4rzte sicherstellen, dass eine bestimmte Therapie f\u00fcr den jeweiligen Patienten tats\u00e4chlich geeignet ist.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>\u00dcblicherweise weist das CDx in den jeweiligen Analyten genetische Sequenzver\u00e4nderungen oder das Vorhandensein bestimmter Proteine nach.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Typische Plattformen sind:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Immunhistochemie<\/li>\n\n\n\n<li>Quantitative PCR&nbsp;<\/li>\n\n\n\n<li>Next-Generation-Sequencing<\/li>\n\n\n\n<li>In-situ-Hybridisierung (FISH, CISH)<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p>Ist das Ergebnis des IVDs die Voraussetzung f\u00fcr eine sichere Arzneimitteltherapie, spricht man von einem therapiebegleitenden Diagnostikum (Companion Diagnostics, CDx). CDx werden im Idealfall in enger Zusammenarbeit mit Arzneimittelherstellern entwickelt.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Aus dem Erw\u00e4gungsgrund (11) der IVDR ergeben sich vor allem die folgenden Anwendungszwecke von CDx:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>durch quantitative oder qualitative Bestimmung spezifischer Marker die Eignung von Patient:innen f\u00fcr eine bestimmte Behandlung mit einem Arzneimittel feststellen<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Patient:innen identifizieren, bei denen ein erh\u00f6htes Risiko einer unerw\u00fcnschten Reaktion auf das betreffende Arzneimittel besteht&nbsp;<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Patient:innen identifizieren, f\u00fcr die das therapeutische Erzeugnis angemessen untersucht und als sicher und wirksam befunden wurde. Solche Biomarker k\u00f6nnen bei gesunden Personen und\/oder bei Patient:innen vorliegen.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p>Allerdings unterscheiden sich die Definitionen von CDx in Europa und den USA.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"a-unterschiedliche-definitionen-von-cdx\">a) Unterschiedliche Definitionen von CDx<\/h3>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"europa\">Europa<\/h4>\n\n\n\n<p>In Europa versteht die Verordnung 2017\/746 \u00fcber In-vitro-Diagnostika (IVDR) unter \u201ctherapiebegleitendem Diagnostikum\u201d:&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 512 512\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M256,507C117.6,507,5,394.4,5,256S117.6,5,256,5s251,112.6,251,251S394.4,507,256,507z M256,41.6 C137.8,41.6,41.6,137.8,41.6,256S137.8,470.4,256,470.4S470.4,374.2,470.4,256S374.2,41.6,256,41.6z\"><\/path><g><path d=\"M288.4,295.7h-64.7l-10-185.6h84.7L288.4,295.7z M214.4,364.4c0-11.9,3.5-21.2,10.6-27.8 c7.1-6.6,17.3-9.9,30.8-9.9c13.3,0,23.4,3.3,30.3,9.9c6.9,6.6,10.3,15.9,10.3,27.8c0,11.8-3.6,21-10.7,27.6 c-7.1,6.6-17.1,9.9-29.9,9.9c-12.9,0-23.1-3.3-30.4-9.9C218.1,385.3,214.4,376.1,214.4,364.4z\"><\/path><\/g><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Definition: CDx in Europa<\/span><\/div>\n<p>\u201etherapiebegleitendes Diagnostikum\u201c bezeichnet ein Produkt, das f\u00fcr die sichere und wirksame Verwendung eines dazugeh\u00f6rigen Arzneimittels wesentlich ist, um<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>a) Patienten vor und\/oder w\u00e4hrend der Behandlung zu identifizieren, die mit der gr\u00f6\u00dften Wahrscheinlichkeit von dem dazugeh\u00f6rigen Arzneimittel profitieren, oder<\/li>\n\n\n\n<li>b) Patienten vor und\/oder w\u00e4hrend der Behandlung zu identifizieren, bei denen wahrscheinlich ein erh\u00f6htes Risiko von schwerwiegenden unerw\u00fcnschten Reaktionen infolge einer Behandlung mit dem dazugeh\u00f6rigen Arzneimittel besteht;<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"has-text-align-right\">Quelle: Art. 2 (7) IVDR<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<p>Explizit nicht als CDx gelten:<\/p>\n\n\n\n<blockquote class=\"wp-block-quote is-layout-flow wp-block-quote-is-layout-flow\">\n<p>\u201cProdukte, die zur \u00dcberwachung der Behandlung mit einem Arzneimittel eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Konzentration der betreffenden Stoffe im menschlichen K\u00f6rper innerhalb des Therapiefensters liegt\u201d.<\/p>\n<cite>Erw\u00e4gungsgrund (12) IVDR<\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n<p>Diese Ausnahme ist besonders auch deshalb wichtig, da es sie in den USA nicht gibt. Die Definition der FDA zu therapiebegleitenden Diagnostika unterscheidet sich von der europ\u00e4ischen:&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"usa\">USA<\/h4>\n\n\n\n<p>Die FDA definiert \u201cIVD companion diagnostic devices\u201d wie folgt:<\/p>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 512 512\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M256,507C117.6,507,5,394.4,5,256S117.6,5,256,5s251,112.6,251,251S394.4,507,256,507z M256,41.6 C137.8,41.6,41.6,137.8,41.6,256S137.8,470.4,256,470.4S470.4,374.2,470.4,256S374.2,41.6,256,41.6z\"><\/path><g><path d=\"M288.4,295.7h-64.7l-10-185.6h84.7L288.4,295.7z M214.4,364.4c0-11.9,3.5-21.2,10.6-27.8 c7.1-6.6,17.3-9.9,30.8-9.9c13.3,0,23.4,3.3,30.3,9.9c6.9,6.6,10.3,15.9,10.3,27.8c0,11.8-3.6,21-10.7,27.6 c-7.1,6.6-17.1,9.9-29.9,9.9c-12.9,0-23.1-3.3-30.4-9.9C218.1,385.3,214.4,376.1,214.4,364.4z\"><\/path><\/g><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Definition: CDx in den USA<\/span><\/div>\n<p>\u201eAn IVD companion diagnostic device could be essential for the safe and effective use of a corresponding therapeutic product to:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Identify patients who are most likely to benefit from the therapeutic product<\/li>\n\n\n\n<li>Identify patients likely to be at increased risk for serious adverse reactions as a result of treatment with the therapeutic product<\/li>\n\n\n\n<li>Monitor response to treatment with the therapeutic product for the purpose of adjusting treatment (e.g., schedule, dose, discontinuation) to achieve improved safety or effectiveness<\/li>\n\n\n\n<li>Identify patients in the population for whom the therapeutic product has been adequately studied, and found safe and effective, i.e., there is insufficient information about the safety and effectiveness of the therapeutic product in any other population\u201d<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"has-text-align-right\">Quelle: <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/regulatory-information\/search-fda-guidance-documents\/vitro-companion-diagnostic-devices\">FDA<\/a><\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<p>Hersteller, die ihr In-vitro-Diagnostikum zur \u00dcberwachung einer Behandlung mit einem Arzneimittel sowohl im europ\u00e4ischen als auch im US-amerikanischen Markt in Verkehr bringen wollen, sollten diese unterschiedlichen Definitionen unbedingt beachten.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"b-abgrenzung-zu-complementary-diagnostics\">b) Abgrenzung zu Complementary Diagnostics<\/h3>\n\n\n\n<p>Es existiert eine weitere Gruppe von IVD, die zwar keine therapiebegleitenden Diagnostika (Companion Diagnostics) sind, aber mit ihnen verwechselt werden k\u00f6nnten: die sogenannten Complementary Diagnostics (frei \u00fcbersetzt \u201cerg\u00e4nzenden Diagnostika\u201d).<\/p>\n\n\n\n<p>Diese erg\u00e4nzenden Diagnostika werden in der IVDR weder definiert noch beschrieben. Sie werden im Zusammenhang mit einem bestimmten Arzneimittel eher <a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/05\/medtech-europe-performance-evaluation-second-edition-1.pdf\">empfohlen<\/a>, als dass sie verbindlich vor der Anwendung des Arzneimittels einzusetzen sind. Es handelt sich daher lediglich um eine Entscheidungshilfe, nicht um einen notwendigen Bestandteil der Therapie.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Die enge Verkn\u00fcpfung mit einem Medikament, wie sie bei therapiebegleitenden Diagnostika (CDx) vorliegt, gibt es demnach bei therapieerg\u00e4nzenden Diagnostika nicht. Complementary Diagnostics werden daher regulatorisch wie \u201cherk\u00f6mmliche IVD\u201d behandelt, d. h., dass die Besonderheiten, die sich f\u00fcr CDx ergeben, keine Anwendung finden.<\/p>\n\n\n\n<p><strong>Beispiel:<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p>Ein von der FDA zugelassenes Complementary Diagnostic ist ein immunhistochemischer Assay zum Nachweis des PD-L1-Proteins in Patient:innen, die an nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom leiden und f\u00fcr eine Krebsimmuntherapie (Nivolumab) in Betracht kommen.<\/p>\n\n\n\n<p>Es handelt sich um ein Complementary Diagnostic und kein CDx, da ein therapeutischer Nutzen f\u00fcr ALLE Patient:innen, die das Arzneimittel erhielten, nachgewiesen werden konnte, unabh\u00e4ngig vom Status des Biomarkers. Dennoch gibt es einige Patient:innen, die besser auf das Arzneimittel anschlagen als andere: Das sind diejenigen, die besonders hohe Level des Proteins PD-L1 exprimieren.<\/p>\n\n\n\n<p>Der Einsatz des IVD ist demnach nicht zwingend erforderlich, gibt jedoch eine Prognose, wie wirksam die Arzneimittelbehandlung sein k\u00f6nnte.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 48 48\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M20,19.5h16v-3H20V19.5z M20,25.5h16v-3H20V25.5z M20,31.5h10v-3H20V31.5z M14.1,20c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4s-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6c-0.4,0.4-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4C13,19.9,13.5,20,14.1,20z M14.1,26c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4 S14.6,22,14.1,22c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,26,14.1,26z M14.1,32c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,32,14.1,32z M7,40c-1.7,0-3-1.4-3-3V11c0-0.8,0.3-1.5,0.9-2.1C5.5,8.3,6.2,8,7,8h34 c0.8,0,1.5,0.3,2.1,0.9C43.7,9.5,44,10.2,44,11v26c0,0.8-0.3,1.5-0.9,2.1C42.5,39.7,41.8,40,41,40L7,40z M7,37h34V11H7V37z M7,11\"><\/path><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Weiterf\u00fchrende Informationen<\/span><\/div>\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Guidance Dokument <a href=\"https:\/\/health.ec.europa.eu\/system\/files\/2023-02\/md_mdcg_2020_guidance_classification_ivd-md_en.pdf\">MDCG 2020-16 rev.2<\/a> mit Flussdiagramm zur Bestimmung als CDx in Anhang II<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC5355969\/\">Glossar der relevanten Begriffe<\/a> zu Companion Diagnostics (CDx) und Complementary Diagnostics<\/li>\n\n\n\n<li>Ver\u00f6ffentlichung <a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/05\/medtech-europe-performance-evaluation-second-edition-1.pdf\">Clinical Evidence Requirements for CE certification under the In Vitro Diagnostic Regulation in the European Union<\/a> von MedTech Europe<\/li>\n<\/ul>\n<\/div>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"2-cdx-in-der-praxis\">2. CDx in der Praxis<\/h2>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"a-fur-wen-cdx-relevant-sind\">a) F\u00fcr wen CDx relevant sind<\/h3>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Arzneimittelhersteller\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Arzneitmittelhersteller sollten sich mit den regulatorischen Basics f\u00fcr IVD und den Abh\u00e4ngigkeiten von IVD und Arzneimittel auseinandersetzen.<br><\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n\n\n\n<li>IVD-Hersteller\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>IVD-Hersteller, die die Entwicklung von CDx erw\u00e4gen oder bereits durchf\u00fchren, sollten sich mit den Besonderheiten in Entwicklung und Zulassung vertraut machen. F\u00fcr CDx bestehen h\u00f6here regulatorische H\u00fcrden als f\u00fcr andere IVD derselben Risikoklasse.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"b-einsatzgebiete-von-cdx\">b) Einsatzgebiete von CDx<\/h3>\n\n\n\n<p>CDx spielen eine gro\u00dfe Rolle in der \u201cpersonalisierten Medizin\u201d. Hierbei geht es darum, eine ma\u00dfgeschneiderte Therapie f\u00fcr den individuellen Patienten bzw. die Ursachen seiner Erkrankung festzulegen und ggf. fortlaufend anzupassen. Klassischerweise finden CDx im Bereich onkologischer Fragestellungen Anwendung. Das zeigt auch ein Blick auf die <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/medical-devices\/in-vitro-diagnostics\/list-cleared-or-approved-companion-diagnostic-devices-in-vitro-and-imaging-tools?sfmc_activityid=8910df22-b65c-4eb7-b731-614e8845ce2b&amp;sfmc_id=120743586&amp;utm_campaign=Testing%20%20Email%20-%20cp-185794v2&amp;utm_content=161146&amp;utm_id=ef24af8e-6abd-4c9d-aaad-c140c30c8632&amp;utm_medium=email&amp;utm_source=sfmc&amp;utm_term=\">List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices<\/a> der FDA.<\/p>\n\n\n\n<p>Eines der ersten CDx war ein Nachweissystem zur Bestimmung des Expressionslevels von HER-2 (auch bekannt als ERBB2) in Brustkrebsgewebe. Dieser Test basiert auf einem immunhistochemischen Verfahren und dient der Bestimmung, ob Patient:innen f\u00fcr die Behandlung mit Herceptin (Trastazumab) geeignet sind. Herceptin wiederum ist f\u00fcr die Behandlung von metastatischem Brustkrebs zugelassen. Dem Arzneimittel fehlt die Wirksamkeit in HER-2-negativen Patient:innen und kann im Weiteren sogar negative Auswirkungen haben. Daher ist der Einsatz eines CDx essenziell, um Patient:innen zu identifizieren, die von der Therapie profitieren k\u00f6nnen.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"c-wie-die-co-entwicklung-von-cdx-ablauft\">c) Wie die Co-Entwicklung von CDx abl\u00e4uft<\/h3>\n\n\n\n<p>Da CDx und Arzneimittel voneinander abh\u00e4ngig sind, verl\u00e4uft die Entwicklung (und Zulassung) parallel. Es ergeben sich verschiedene Phasen der Entwicklung von CDx, die mit den klinischen Phasen des Arzneimittels korrespondieren. Abbildung 1 gibt einen \u00dcberblick. Weiter unten erl\u00e4utern wir die einzelnen Phasen genauer.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln.jpg\" data-rel=\"lightbox-image-0\" data-rl_title=\"\" data-rl_caption=\"\" title=\"\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"1024\" height=\"598\" src=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln-1024x598.jpg\" alt=\"Phasen der Co-Entwicklung von CDx und Arzneimittel\" class=\"wp-image-5379890\" srcset=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln-1024x598.jpg 1024w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln-300x175.jpg 300w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln-768x449.jpg 768w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2023\/12\/Phasen-der-Co-Entwicklung-von-CDx-und-Arzneimitteln.jpg 1200w\" sizes=\"auto, (max-width: 1024px) 100vw, 1024px\" \/><\/a><figcaption class=\"wp-element-caption\">Abb. 1: Phasen der Co-Entwicklung von CDx und Arzneimittel<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"phase-0\">Phase 0:&nbsp;<\/h4>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Arzneimittel\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Pr\u00e4klinische Phase&nbsp;<\/li>\n\n\n\n<li>Kl\u00e4ren der Fragen: Welche Art von Diagnostik wird ben\u00f6tigt, um die Patientenpopulation korrekt f\u00fcr das Arzneimittel zu identifizieren bzw. um das Krankheitsgeschehen des individuellen Patienten zu verstehen?<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>IVD (CDx)\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Grundlegende Forschung\/Entwicklung<\/li>\n\n\n\n<li>u. a. Auswahl von Analyt(en) und Methode. Hierbei&nbsp; sollte der IVD-Hersteller die wissenschaftliche Validit\u00e4t nachweisen, die den Zusammenhang zwischen dem Analyten und dem klinischem Zustand \/ der Erkrankung herstellt. Dazu sollte er wissenschaftliche Rationalen f\u00fcr die Nutzung des Biomarkers liefern.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"phasen-1-bis-3\">Phasen 1 bis 3<\/h4>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Arzneimittel\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Klinische Phasen I\u2013II<\/li>\n\n\n\n<li>Planung und Durchf\u00fchrung der Phase-III-Studie unter Einbindung des CDx<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>IVD (CDx)\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>W\u00e4hrend das Arzneimittel in die klinische Phase I und II eintritt, durchl\u00e4uft das CDx die gelenkte Produktentwicklung und die analytische Leistungsbewertung.<\/li>\n\n\n\n<li>Die analytische Leistungsbewertung, d. h. :&nbsp; die F\u00e4higkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen, sollte unbedingt abgeschlossen sein, bevor die Phase-III-Studie des Arzneimittels initiiert wird, um eine sinnvolle Studienplanung zu gew\u00e4hrleisten.<\/li>\n\n\n\n<li>Anschlie\u00dfend folgt die klinische Leistungsbewertung des IVD und die klinische Pr\u00fcfung des Arzneimittels. Dabei handelt es sich um zwei Studien, mit eigenen Studienprotokollen und Endpunkten, die parallelisiert und aufeinander abgestimmt ablaufen k\u00f6nnen. Die klinische Leistungsbewertung dient dem Nachweis, dass das IVD dazu geeignet ist, Patient:innen f\u00fcr die weitere Arzneimitteltherapie zu stratifizieren bzw. zu selektieren. Der IVD-Hersteller belegt also die Zweckbestimmung des IVD in der tats\u00e4chlichen Patientenpopulation anhand von Daten. Die klinische Studie f\u00fcr das Arzneimittel soll u. a. zeigen, dass die durch das IVD bestimmte Patientenpopulation von der Therapie profitiert.&nbsp;<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"phase-4\">Phase 4<\/h4>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Arzneimittel\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Zulassung<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>IVD (CDx)\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Konformit\u00e4tserkl\u00e4rung<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n\n\n\n<li>f\u00fcr eine gleichzeitige Zulassung des Arzneimittels und die Zertifizierung des IVD besteht <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">keine gesetzliche Vorgabe<\/a><\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 aria-label=\"3. Regulatorische H\u00fcrden\" id=\"3-regulatorische-besonderheiten-von-cdx\">3. Regulatorische Besonderheiten von CDx<\/h2>\n\n\n\n<p>Da der Zweck des Diagnostikums und des Medikaments untrennbar miteinander verbunden sind, greifen die regulatorischen Anforderungen an Arzneimittel und CDx ineinander. Die speziellen regulatorische Anforderungen an CDx ber\u00fccksichtigen also sowohl das IVD (CDx) als auch das Arzneimittel.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"a-regulatorische-besonderheiten-in-europa\">a) Regulatorische Besonderheiten in Europa<\/h3>\n\n\n\n<p>Die IVDR sieht f\u00fcr CDx eigene Regelungen vor. Dabei stehen die folgenden Besonderheiten im Fokus:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Die regulatorischen Anforderungen an CDx sind strikter als die an andere IVD derselben Risikoklasse<br><\/li>\n\n\n\n<li>CDx geh\u00f6ren der Risikoklasse C an<br><\/li>\n\n\n\n<li>Benannte Stelle und Arzneimittelbeh\u00f6rde arbeiten in einem Konsultationsverfahren im Rahmen der Konformit\u00e4tsbewertung zusammen<br><\/li>\n\n\n\n<li>Der klinische Nachweis entspricht dem Vorgehen bei anderen IVD: wissenschaftliche Validit\u00e4t, analytische Leistung, klinische Leistung. F\u00fcr letztere ben\u00f6tigt der Hersteller allerdings Studien, die aufzeigen, dass das CDx anhand eines bestimmten Biomarkers in der Lage ist, Patient:innen f\u00fcr eine bestimmte Therapie zu stratifizieren oder zu identifizieren.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p>Im Detail sehen die regulatorischen Besonderheiten folgenderma\u00dfen aus:<\/p>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"risikoklasse\">Risikoklasse<\/h4>\n\n\n\n<p>Companion Diagnostics fallen bei der <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/regulatory-affairs\/KLassifizierung-von-IVDs-nach-IVDR\/\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">Risikoklassifizierung nach Anhang VIII der IVDR<\/a> in die Risikoklasse C. Allerdings gelten f\u00fcr CDx zus\u00e4tzliche regulatorischen Anforderungen, die \u00fcber die Anforderungen an andere Klasse C-IVD hinausgehen (s. u.). Beispiele gibt es im<a href=\"https:\/\/ec.europa.eu\/health\/sites\/default\/files\/md_sector\/docs\/md_mdcg_2020_guidance_classification_ivd-md_en.pdf\"> MDCG-Dokument 2020-16.<\/a><\/p>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"besonderes-konformitatsbewertungsverfahren\">Besonderes Konformit\u00e4tsbewertungsverfahren<\/h4>\n\n\n\n<p>Normalerweise erfolgt die Konformit\u00e4tsbewertung f\u00fcr Klasse-C-Produkte nur f\u00fcr ein repr\u00e4sentatives Produkt pro generischer Produktgruppe. Bei CDx ist das jedoch anders: Art. 48 (7) IVDR besagt, dass jedes einzelne CDx-Produkt das Verfahren durchlaufen muss. Damit k\u00f6nnen CDx-Hersteller die Vorteile der Produktgruppen nicht nutzen.<\/p>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"konsultation-der-arzneimittelbehorde\">Konsultation der Arzneimittelbeh\u00f6rde<\/h4>\n\n\n\n<p>CDx k\u00f6nnen nach Anhang IX der IVDR konformit\u00e4tsbewertet werden. Hierbei ist jedoch Abschnitt 5.2 des Anhangs zus\u00e4tzlich zu ber\u00fccksichtigen.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Besonders bemerkenswert ist, dass zus\u00e4tzlich zur Benannten Stelle in zweiter Instanz eine Arzneimittelbeh\u00f6rde involviert wird. Das ist in der Regel die europ\u00e4ische Arzneimittelbeh\u00f6rde EMA.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li><strong>Rolle der Arzneimittelbeh\u00f6rde<\/strong><br>Anhang IX Abschnitt 5.2 beschreibt die Anforderungen an die Beteiligung einer Arzneimittelbeh\u00f6rde als Teil des Konformit\u00e4tsbewertungsverfahrens. Die Arzneimittelbeh\u00f6rde kann demnach entweder eine zust\u00e4ndige nationale Beh\u00f6rde oder die EMA sein. Neue Arzneimittel werden jedoch in der Regel von der EMA gepr\u00fcft.<br>Nationale Beh\u00f6rden k\u00f6nnen ggf. in einigen F\u00e4llen bei der Zulassung einiger Bestandsprodukte beteiligt sein.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li><strong>Ablauf der Involvierung der Arzneimittelbeh\u00f6rde<\/strong><ul><li>Die Benannte Stelle informiert die EMA \u00fcber den Beginn eines Bewertungsverfahrens eines CDx, dies beinhaltet die \u00dcbermittlung einer \u201cAbsichtserkl\u00e4rung\u201d (Intention to submit Letter) mind. drei Monate vor der geplanten Einreichung. (Die Inhalte des Intention to submit Letter finden Sie hier <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\">&nbsp;Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a><strong>.<\/strong>)<\/li><li>Die EMA legt den \u201cRapporteur\u201d fest, diese:r leitet die Bewertung eines Antrags und ist ebenfalls f\u00fcr die Bewertung des zugeh\u00f6rigen Arzneimittel verantwortlich.<\/li><li>Unterst\u00fctzend kann die Benannte Stelle der EMA vor der geplanten Einreichung des Antrags Fragen zusenden. Sollte zus\u00e4tzliche Anleitung erforderlich sein, kann die Benannte Stelle ein Pre-submission Meeting anfragen.<\/li><li>Die Benannte Stelle ersucht ein wissenschaftliches Gutachten von der Arzneimittelbeh\u00f6rde hinsichtlich der Eignung des CDx in Verbindung mit dem Arzneimittel. Das Antragsformular kann auf der <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/human-regulatory\/overview\/medical-devices#companion-diagnostics-('in-vitro-diagnostics')-section\">EMA-Website <\/a>heruntergeladen werden. Antragsteller ist die Benannte Stelle<\/li><\/ul>\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Das wissenschaftliche Gutachten basiert auf dem Entwurf der Gebrauchsanweisung und des Kurzberichts \u00fcber Sicherheit und Leistung. Bei der Bewertung hinsichtlich der Eignung des CDx in Verbindung mit dem Arzneimittel werden die wissenschaftlichen Rationale der Biomarkerauswahl, die analytische und klinische Perfomance, die klinische Sicherheit und der klinische Nutzen f\u00fcr die Patienten ber\u00fccksichtig.&nbsp;<\/li>\n\n\n\n<li>Der Zeitrahmen f\u00fcr die Konsultation betr\u00e4gt 60 Tage mit der M\u00f6glichkeit einer Verl\u00e4ngerung um weitere 60 Tage<\/li>\n\n\n\n<li>Bitte beachten Sie: Wenn es R\u00fcckfragen durch die Beh\u00f6rde gibt, wird die Frist um die Zeit verl\u00e4ngert, die zur Bearbeitung der Fragen ben\u00f6tigt wird.<\/li>\n\n\n\n<li>Neben diesem initialen Konsultationsverfahren muss die Beh\u00f6rde ggf. auch bei \u00c4nderungen des CDx einbezogen werden. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn die \u00c4nderungen die Performance und\/oder die Zweckbestimmung und\/oder die Eignung des CDx in Verbindung mit dem Arzneimittel betreffen. Dann wird ein Follow-up-Konsultationsverfahren initiiert. In diesem Fall stellt die EMA ihr Gutachten innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt aller notwendigen Dokumente zur Verf\u00fcgung.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-full\"><a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema.png\" data-rel=\"lightbox-image-1\" data-rl_title=\"\" data-rl_caption=\"\" title=\"\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"998\" height=\"530\" src=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema.png\" alt=\"Abb.2: Entwurf zum CDx-Konsultationsverfahren von EMA und Benannter Stelle (basierend auf Webinar des T\u00dcV S\u00fcd: \u201cCompanion Diagnostics under IVDR\u201d von James Hewitt, 20. Mai 2021, https:\/\/eveeno.com\/101970259) sowie EMA - Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics)\" class=\"wp-image-4588098\" srcset=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema.png 998w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-300x159.png 300w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-768x408.png 768w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-200x106.png 200w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-400x212.png 400w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-600x319.png 600w, https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/wp-content\/uploads\/2022\/01\/Konsultationsverfahren-ema-800x425.png 800w\" sizes=\"auto, (max-width: 998px) 100vw, 998px\" \/><\/a><figcaption class=\"wp-element-caption\">Abb.2: Entwurf zum CDx-Konsultationsverfahren von EMA und Benannter Stelle (basierend auf Webinar des T\u00dcV S\u00fcd: \u201cCompanion Diagnostics under IVDR\u201d von James Hewitt, 20. Mai 2021 sowie EMA &#8211;<a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\"> Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a>)<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"cdx-basierend-auf-genetischen-tests-keine-patientenberatung\">CDx basierend auf genetischen Tests: Keine Patientenberatung<\/h4>\n\n\n\n<p>Wenn ein CDx auf genetischen Tests basiert, kann die Patientenberatung, die bei anderen Gentests gefordert ist, entfallen (Art. 4 (3) IVDR).<\/p>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"leistungsbewertung\">Leistungsbewertung<\/h4>\n\n\n\n<p>Generell gilt: CDx ben\u00f6tigen stets klinische Daten und fallen unter \u201cbestimmte Leistungsstudien\u201d gem\u00e4\u00df Art. 58 (2) IVDR.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Die drei S\u00e4ulen des klinischen Nachweises \u2013 wissenschaftliche Validit\u00e4t, analytische Leistung und klinische Leistung \u2013 gelten nat\u00fcrlich auch f\u00fcr CDx.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Die wissenschaftliche Validit\u00e4t sollte auch die klinische Performance des assoziierten Arzneimittels in der entsprechenden, durch das CDx stratifizierten\/selektierten Patientenpopulation verdeutlichen.<\/li>\n\n\n\n<li>Die analytische Leistungsbewertung sollte vor der Initiierung des Clinical Trial des Arzneimittels abgeschlossen sein (vgl. Punkt 2b \u201cAblauf der Co-Entwicklung\u201d).<\/li>\n\n\n\n<li>F\u00fcr den Nachweis der klinischen Leistung sind klinische Leistungsstudien erforderlich.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p><a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/05\/medtech-europe-performance-evaluation-second-edition-1.pdf\">Weitere Informationen<\/a> zu diesem Thema hat MedTech Europe zusammengestellt.<\/p>\n\n\n\n<p>Ansonsten gelten keine besonderen Anforderungen an die Leistungsbewertung von CDx. Dennoch wird die EMA im Rahmen des Konsultationsverfahrens bestimmten Informationen besondere Aufmerksamkeit widmen:<\/p>\n\n\n\n<blockquote class=\"wp-block-quote is-layout-flow wp-block-quote-is-layout-flow\">\n<p>\u201cThe application dossier should contain sufficient information about the scientific validity and\/or scientific rationale for the use of the biomarker, device measurement characteristics, device development characteristics, analytical and clinical performance.\u201d<\/p>\n<cite><em>Quelle: <\/em><a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\">Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a><\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 48 48\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M20,19.5h16v-3H20V19.5z M20,25.5h16v-3H20V25.5z M20,31.5h10v-3H20V31.5z M14.1,20c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4s-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6c-0.4,0.4-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4C13,19.9,13.5,20,14.1,20z M14.1,26c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4 S14.6,22,14.1,22c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,26,14.1,26z M14.1,32c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,32,14.1,32z M7,40c-1.7,0-3-1.4-3-3V11c0-0.8,0.3-1.5,0.9-2.1C5.5,8.3,6.2,8,7,8h34 c0.8,0,1.5,0.3,2.1,0.9C43.7,9.5,44,10.2,44,11v26c0,0.8-0.3,1.5-0.9,2.1C42.5,39.7,41.8,40,41,40L7,40z M7,37h34V11H7V37z M7,11\"><\/path><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Weiterf\u00fchrende Informationen<\/span><\/div>\n<p>Informationen zur Leistungsbewertung haben wir Ihnen in einem gesonderten <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/johner-institut\/leistungsbewertung-von-in-vitro-diagnostika\/\">Beitrag<\/a> zusammengestellt.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<h4 class=\"wp-block-heading\" id=\"labelling\">Labelling<\/h4>\n\n\n\n<p>Die Gebrauchsanweisung des CDx muss den internationalen Freinamen (INN) des dazugeh\u00f6rigen Arzneimittels, f\u00fcr das es sich um einen therapiebegleitenden Tests handelt, enthalten.<\/p>\n\n\n\n<p>Im Beipackzettel des Arzneimittels wird das CDx gem\u00e4\u00df deutscher Gesetzgebung nicht angegeben (AMG \u00a711).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"b-besonderheiten-in-den-usa\">b) Besonderheiten in den USA<\/h3>\n\n\n\n<p>Die US-Beh\u00f6rden haben bereits mehr Erfahrung mit CDx als die europ\u00e4ischen Beh\u00f6rden bzw. Benannte Stellen. In den USA bestehen es die folgenden regulatorischen Besonderheiten:&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Das gesamte Verfahren wird \u00fcber die FDA abgewickelt und nicht wie in Europa \u00fcber zwei Beh\u00f6rden (Benannte Stelle und EMA).<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Die meisten CDx sind \u201cHigh-risk Devices\u201d und werden der Klasse III zugeordnet, was mit der Auflage zur Einreichung einer Premarket Application (PMA) verbunden ist.<br>Nur wenige CDx k\u00f6nnen \u00fcber die <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/fda\/abbreviated-510k\/\">510(k) Application<\/a> zugelassen werden.&nbsp;<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Die FDA erlaubt im Kontext onkologischer Fragestellungen, dass CDx auch f\u00fcr eine spezifische Gruppe von Arzneimitteln vorgesehen sein k\u00f6nnen und nicht nur f\u00fcr einzelne Arzneimittel. Voraussetzung ist, dass hinreichend Evidenz vorliegt, dass das IVD f\u00fcr diese Gruppe von Arzneimitteln geeignet ist.&nbsp;<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<p><br>Zu diesem Thema gibt es das Guidance-Dokument <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/regulatory-information\/search-fda-guidance-documents\/developing-and-labeling-vitro-companion-diagnostic-devices-specific-group-oncology-therapeutic\">Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group of Oncology Therapeutic Products<\/a> der FDA.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>In den USA gibt es eine <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/medical-devices\/in-vitro-diagnostics\/list-cleared-or-approved-companion-diagnostic-devices-in-vitro-and-imaging-tools\">List of Cleared and Approved Companion Diagnostics<\/a>.<br><\/li>\n\n\n\n<li>Labelling: Die Verwendung von CDx zusammen mit einem therapeutischen Produkt muss in den USA in der Gebrauchsanweisung sowie der Kennzeichnung des Diagnostikums UND des entsprechenden therapeutischen Produkts erw\u00e4hnt werden (vgl. die <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/regulatory-information\/search-fda-guidance-documents\/vitro-companion-diagnostic-devices\">Ausf\u00fchrungen der FDA<\/a> hierzu).<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 48 48\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M20,19.5h16v-3H20V19.5z M20,25.5h16v-3H20V25.5z M20,31.5h10v-3H20V31.5z M14.1,20c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4s-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6c-0.4,0.4-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4C13,19.9,13.5,20,14.1,20z M14.1,26c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4 S14.6,22,14.1,22c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,26,14.1,26z M14.1,32c0.6,0,1-0.2,1.4-0.6 c0.4-0.4,0.6-0.9,0.6-1.4c0-0.6-0.2-1-0.6-1.4c-0.4-0.4-0.9-0.6-1.4-0.6c-0.6,0-1,0.2-1.4,0.6s-0.6,0.9-0.6,1.4 c0,0.6,0.2,1,0.6,1.4S13.5,32,14.1,32z M7,40c-1.7,0-3-1.4-3-3V11c0-0.8,0.3-1.5,0.9-2.1C5.5,8.3,6.2,8,7,8h34 c0.8,0,1.5,0.3,2.1,0.9C43.7,9.5,44,10.2,44,11v26c0,0.8-0.3,1.5-0.9,2.1C42.5,39.7,41.8,40,41,40L7,40z M7,37h34V11H7V37z M7,11\"><\/path><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Weiterf\u00fchrende Informationen<\/span><\/div>\n<p>Wie die FDA Sie bei der Klassifizierung unterst\u00fctzt, erfahren Sie in unserem <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/fda\/request-for-information\/\">Fachartikel<\/a>.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"c-leitlinien-oder-der-mangel-daran\">c) Leitlinien (oder der Mangel daran)<\/h3>\n\n\n\n<p>Derzeit mangelt es noch an Leitlinien zum Thema CDx. Die folgenden empfehlenswerten Dokumente liegen aber schon vor:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li><a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\">Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a> der EMA<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/05\/MedTech-Europe-Clinical-Evidence-Requirements-for-CE-certification-eBook-2020.pdf\">Clinical Evidence Requirements for CE certification under the In-Vitro Diagnostic Regulation in the European Union<\/a> der MedTech Europe<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/health.ec.europa.eu\/system\/files\/2023-02\/md_mdcg_2020_guidance_classification_ivd-md_en.pdf\">MDCG 2020-16 rev. 2 <\/a>Guidance on Classification Rules for in vitro Diagnostic Medical Devices under Regulation (EU) 2017\/746 (insbesondere Annex II)<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/health.ec.europa.eu\/system\/files\/2022-05\/mdcg_2022-10_en.pdf\">MDCG 2022-10<\/a> Q&amp;A on the interface between Regulation (EU) 536\/2014 on clinical trials for medicinal products for human use (CTR) and Regulation (EU) 2017\/746 on in vitro diagnostic medical devices (IVDR)<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/concept-paper-predictive-biomarker-based-assay-development-context-drug-development-lifecycle_en.pdf\">Concept Paper der EMA<\/a><\/li>\n\n\n\n<li>Die <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/news\/first-guidance-new-rules-certain-medical-devices\">Webseite der EMA<\/a> liefert zudem Infos <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/news\/first-guidance-new-rules-certain-medical-devices\">zur Implementierung<\/a> sowie weitere Informationen zur <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/human-regulatory\/overview\/medical-devices#companion-diagnostics-('in-vitro-diagnostics')-section\">Rolle der EMA<\/a>, inklusive Antragsformular und Berichtsvorlage. Hierzu gab es aber keine Update seit Februar 2019.<\/li>\n\n\n\n<li>Die ausstehende sechste Revision der <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guideline-evaluation-anticancer-medicinal-products-man-revision-5_en.pdf\">Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products<\/a> der EMA soll eine bessere Leitlinie zu den regulatorischen Erwartungen f\u00fcr Biomarker-gesteuerte Entwicklung liefern<\/li>\n\n\n\n<li><a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/regulatory-information\/search-fda-guidance-documents\/developing-and-labeling-vitro-companion-diagnostic-devices-specific-group-oncology-therapeutic\">FDA-Guidance zu onkologischer Forschung und CDx<\/a><\/li>\n\n\n\n<li>FDA-Empfehlung zu <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/regulatory-information\/search-fda-guidance-documents\/principles-codevelopment-vitro-companion-diagnostic-device-therapeutic-product\">Co-Devo<\/a>: Die Entwicklung von Biomarker-basierter diagnostischer Methoden sollte fr\u00fchzeitig in der klinischen Entwicklung des Arzneimittels bedacht werden. Das Ziel ist die Maximierung der klinischen Anwendbarkeit der Technologie.<\/li>\n\n\n\n<li>MedTech Europe und die European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) haben ein <a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/06\/2020_06_17_EFPIA-MedTechEurope_Determining-the-Path-for-Assessment-of-CDx-under-IVDR.pdf\">Dokument <\/a>verfasst, das die regulatorischen Unklarheiten von CDx auflistet und L\u00f6sungsvorschl\u00e4ge auff\u00fchrt<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 512 512\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M430.9,177.6c-0.3-96-78.1-174.1-174-174.9c-0.1,0-0.2,0-0.4,0c-0.2,0-0.4,0-0.5,0c-0.2,0-0.4,0-0.5,0 c-0.1,0-0.2,0-0.4,0c-95.9,0.8-173.7,78.9-174,174.9c-0.4,7.3-1.9,60.3,36.6,109.2c29.5,37.6,49.4,74.7,55,85.9v63.5 c0,0,0,0.1,0,0.1c0,0.5,0,0.9,0.1,1.4c0,0.3,0.1,0.6,0.1,0.9c0,0.1,0,0.2,0,0.2c0.4,2.7,1.4,5.2,3,7.4l33.7,55.1 c3.1,5.1,8.7,8.2,14.7,8.2h61.8c6,0,11.5-3.1,14.7-8.2l33.7-55.1c1.5-2.1,2.6-4.6,3-7.4c0-0.1,0-0.2,0-0.2c0-0.3,0.1-0.6,0.1-0.9 c0-0.5,0.1-0.9,0.1-1.4c0,0,0-0.1,0-0.1v-60.3c1.2-2.4,22.3-45.5,56.7-89.2C432.8,237.8,431.3,184.9,430.9,177.6z M303.3,418.8 h-96.2v-33.1h96.2V418.8z M276.4,475h-42.5l-13.3-21.6h69L276.4,475z M311.6,351.4H200.4c-8.6-16.3-28-50.6-55.7-85.9 c-32-40.6-29.3-85.7-29.3-86c0-0.4,0.1-0.9,0.1-1.3c0-77.6,63-140.8,140.5-141.1c77.5,0.3,140.5,63.5,140.5,141.1 c0,0.4,0,0.9,0.1,1.3c0,0.4,3.1,44.9-29.3,86C339.5,300.8,320.2,335.1,311.6,351.4z\"><\/path><path d=\"M257.8,64.4c-62,0-112.5,50.5-112.5,112.5c0,9.5,7.7,17.2,17.2,17.2s17.2-7.7,17.2-17.2 c0-43.1,35-78.1,78.1-78.1c9.5,0,17.2-7.7,17.2-17.2S267.3,64.4,257.8,64.4z\"><\/path><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Tipp<\/span><\/div>\n<p>Aus Mangel an konkreten europ\u00e4ischen Vorgaben empfehlen wir, sich vorerst an den Vorgaben der FDA zu orientieren. Zum Thema \u201cClinical Evidence\u201d sind die <a href=\"https:\/\/www.medtecheurope.org\/wp-content\/uploads\/2020\/05\/MedTech-Europe-Clinical-Evidence-Requirements-for-CE-certification-eBook-2020.pdf\">Infos von MedTech Europe<\/a> hilfreich. Au\u00dferdem sollten sich Hersteller immer \u00fcber die aktuellen Entwicklungen informieren. Hierzu k\u00f6nnen sie beispielsweise den <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/digitale-dienstleistungen\/regulatory-monitoring\/regulatory-radar\/\">Regulatory Radar des Johner Instituts<\/a> nutzen.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<h2 aria-label=\"4. CDx zulassen\" zuid=\"4-cdx-auf-den-europaischen-markt-bringen\">4. CDx auf den europ\u00e4ischen Markt bringen<\/h2>\n\n\n\n<p>Damit Sie ihr therapiebegleitendes Diagnostikum sicher auf den Markt bringen, k\u00f6nnen Sie sich an den \u00fcblichen Schritten der Zulassung orientieren. Beachten Sie dabei jedoch jeweils die Besonderheiten von CDx.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"a-schritt-1-zweckbestimmung-als-cdx-festlegen\">a) Schritt 1: Zweckbestimmung als CDx festlegen<\/h3>\n\n\n\n<p>Pr\u00fcfen Sie anhand der <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/regulatory-affairs\/zweckbestimmung\/\">Zweckbestimmung<\/a> Ihres In-vitro-Diagnostikums, ob es sich \u00fcberhaupt um ein CDx handelt. Dies ist nur der Fall, wenn tats\u00e4chlich eine Abh\u00e4ngigkeit zum therapeutischen Mittel besteht (vgl. Punkt 1, \u201cDefinition\u201d).<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"b-schritt-2-qualitatsmanagementsystem\">b) Schritt 2: Qualit\u00e4tsmanagementsystem<\/h3>\n\n\n\n<p>Im n\u00e4chsten Schritt setzen Sie Ihr <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/blog\/category\/qualitaetsmanagement-iso-13485\/\">Qualit\u00e4tsmanagementsystem<\/a> nach ISO 13485 und IVDR auf. Hierbei gibt es KEINE Unterschiede zu anderen Typen von IVD.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"c-schritt-3-technische-dokumentation-zusammenstellen\">c) Schritt 3: Technische Dokumentation zusammenstellen<\/h3>\n\n\n\n<p>Auch bei der Zusammenstellung der Technischen Dokumentation nach den Anh\u00e4ngen II und III der IVDR gibt es keine Besonderheiten im Vergleich mit anderen IVD. Die Anforderungen der II und III der IVDR sind zu erf\u00fcllen. Beachten Sie unsere Hinweise zur Leistungsbewertung (vgl. Punkt \u201cRegulatorische Besonderheiten\u201d).<br>W\u00e4hrend der Produktentwicklung sollten IVD-Hersteller in Austausch mit dem pharmazeutischen Partner stehen.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"d-schritt-4-konformitatsbewertung\">d) Schritt 4: Konformit\u00e4tsbewertung<\/h3>\n\n\n\n<p>Das Konformit\u00e4tsbewertungsverfahren ist aufwendiger als bei anderen IVD (vgl. Punkt \u201cKonsultation der Arzneimittelbeh\u00f6rde\u201d). Es startet mit der formellen Antragstellung bei der Benannten Stelle. Hier m\u00fcssen Sie neben dem Namen und der Klassifizierung des CDx u. a. auch die spezielle Zweckbestimmung inklusive dem Verweis auf das betreffende Arzneimittel nennen.<\/p>\n\n\n\n<p>Die Arzneimittelbeh\u00f6rde, in der Regel die EMA, wird durch die Benannte Stelle einbezogen. <\/p>\n\n\n\n<p>&nbsp;Die Benannte Stelle kann in Austausch mit der Arzneimittelbeh\u00f6rde treten. Wenn erforderlich, kann ein Pre-Submission Meeting einberufen werden, das die Vorbereitung des Antrags unterst\u00fctzt. Hieran nehmen EMA (Rapporteur), Benannte Stelle und ggf. der Marktzulassungsinhaber\/Antragsteller des Arzneimittels teil. Daran anschlie\u00dfend erfolgt die \u00dcbermittlung des Antrags durch die Benannte Stelle und das Konsultationsverfahren beginnt. Es folgt dem oben beschriebenen Ablauf (Abschnitt 3 a).<\/p>\n\n\n\n<h2 aria-label=\"5. Tipps\" id=\"5-tipps-fur-entwicklung-und-zulassung-von-cdx\">5. Tipps f\u00fcr Entwicklung und Zulassung von CDx<\/h2>\n\n\n\n<p>Damit bei der Entwicklung und Zulassung Ihres therapiebegleitenden Diagnostikums alles glatt l\u00e4uft, haben wir folgende Empfehlungen f\u00fcr Sie:<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"a-partner-gut-aussuchen\">a) Partner gut aussuchen<\/h3>\n\n\n\n<p>Seien Sie bei der Wahl Ihres Partners aus dem Bereich IVD oder Pharma ruhig kritisch. Die Entwicklung eines CDx erfordert ein enormes Ma\u00df an Abstimmung und Zusammenarbeit. Dazu sollten die Rahmenbedingungen stimmen. Leichter wird das CDx-Projekt, wenn Ihr Partner bereits Erfahrung mit therapiebegleitenden Diagnostika hat.<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"b-klare-absprachen-treffen\">b) Klare Absprachen treffen<\/h3>\n\n\n\n<p>Funktionierende Absprachen und ein hohes Level an Kommunikation sind wichtig, um die Kompatibilit\u00e4t von IVD und Therapeutikum zu gew\u00e4hrleisten.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Die Planung sollte dahingehend abgestimmt sein, dass die IVD-Entwicklung mit den Anforderungen hinsichtlich des Arzneimittels \u00fcbereinstimmt.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p>Die Prototypentwicklung inklusive der analytischen Leistungsbewertung sollte so koordiniert sein, dass rechtzeitig bzw. planm\u00e4\u00dfig das Clinical Trial gestartet werden kann.<\/p>\n\n\n\n<p>Die EMA empfiehlt hierzu:<\/p>\n\n\n\n<blockquote class=\"wp-block-quote is-layout-flow wp-block-quote-is-layout-flow\">\n<p>\u201cThe Agency recommends early interactions with the relevant notified body, the device manufacturer, and the marketing authorisation holder(s) or applicant(s) of the medicinal product(s) (as applicable and relevant).\u201d<\/p>\n<cite><em>Quelle: <\/em><a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\">Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a><\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n<p>Die FDA empfiehlt hierzu:&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<blockquote class=\"wp-block-quote is-layout-flow wp-block-quote-is-layout-flow\">\n<p>\u201cAlthough codevelopment as a process does not require simultaneous development of the IVD companion diagnostic and the therapeutic product from beginning to end, the availability of an IVD with \u201cmarket-ready\u201d analytical performance characteristics (i.e., a test that is completely specified with complete analytical validation and meets the therapeutic product sponsor\u2019s expectations for performance) is highly recommended at the time of initiation of clinical trial(s) intended to support approval of the therapeutic product.\u201d&nbsp;<\/p>\n<cite>Quelle: <a href=\"https:\/\/www.fda.gov\/media\/99030\/download\">https:\/\/www.fda.gov\/media\/99030\/download<\/a><\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"c-beziehen-sie-das-cdx-fruh-in-die-arzneimittelentwicklung-ein\">c) Beziehen Sie das CDx fr\u00fch in die Arzneimittelentwicklung ein<\/h3>\n\n\n\n<p>Die Abstimmung von Therapeutikum und CDx sollte so fr\u00fch wie m\u00f6glich beginnen. Daher ist es wichtig, dass Arzneimittelhersteller den IVD-Hersteller so fr\u00fch wie m\u00f6glich einbezieht.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<h3 class=\"wp-block-heading\" id=\"d-planen-sie-mehr-zeit-als-ublich-ein\">d) Planen Sie mehr Zeit als \u00fcblich ein<\/h3>\n\n\n\n<p>Wenn ein therapiebegleitendes Diagnostikum ein Arzneimittel begleitet, sind sowohl die Entwicklung als auch die Zulassung aufw\u00e4ndiger als bei einem Arzneimittel oder einem IVD allein. Auch die Beteiligung der Arzneimittelbeh\u00f6rde kostet Zeit. Diese Faktoren sollten Sie unbedingt in Ihrer Planung ber\u00fccksichtigen.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\" id=\"6-fazit\">6. Fazit<\/h2>\n\n\n\n<p>Therapiebegleitende Diagnostika (CDx) werden in der modernen Medizin immer wichtiger. Insbesondere in der personalisierten Medizin spielen sie eine gro\u00dfe Rolle.<\/p>\n\n\n\n<p>F\u00fcr Hersteller von IVD und Arzneimitteln bedeuten sie jedoch mehr Aufwand; CDx sind mit zus\u00e4tzlichen regulatorischen Anforderungen verbunden. Entscheidend ist daher eine gute Planung und eine effektive Abstimmung zwischen allen Beteiligten. Wenn dies gelingt, kann das CDx einen enormen Nutzen bringen und die Therapie f\u00fcr Patientinnen und Patienten auf ein neues Level heben.<\/p>\n\n\n\n<div class=\"jig_defbox\"><div class=\"jig_defbox-definition\"><div class=\"jig_defbox-icon-wrapper\" style=\"fill:#919191\"><svg viewBox=\"0 0 512 512\" width=\"24\" height=\"24\" class=\"dashicons\" aria-hidden=\"true\"><g><path d=\"M430.9,177.6c-0.3-96-78.1-174.1-174-174.9c-0.1,0-0.2,0-0.4,0c-0.2,0-0.4,0-0.5,0c-0.2,0-0.4,0-0.5,0 c-0.1,0-0.2,0-0.4,0c-95.9,0.8-173.7,78.9-174,174.9c-0.4,7.3-1.9,60.3,36.6,109.2c29.5,37.6,49.4,74.7,55,85.9v63.5 c0,0,0,0.1,0,0.1c0,0.5,0,0.9,0.1,1.4c0,0.3,0.1,0.6,0.1,0.9c0,0.1,0,0.2,0,0.2c0.4,2.7,1.4,5.2,3,7.4l33.7,55.1 c3.1,5.1,8.7,8.2,14.7,8.2h61.8c6,0,11.5-3.1,14.7-8.2l33.7-55.1c1.5-2.1,2.6-4.6,3-7.4c0-0.1,0-0.2,0-0.2c0-0.3,0.1-0.6,0.1-0.9 c0-0.5,0.1-0.9,0.1-1.4c0,0,0-0.1,0-0.1v-60.3c1.2-2.4,22.3-45.5,56.7-89.2C432.8,237.8,431.3,184.9,430.9,177.6z M303.3,418.8 h-96.2v-33.1h96.2V418.8z M276.4,475h-42.5l-13.3-21.6h69L276.4,475z M311.6,351.4H200.4c-8.6-16.3-28-50.6-55.7-85.9 c-32-40.6-29.3-85.7-29.3-86c0-0.4,0.1-0.9,0.1-1.3c0-77.6,63-140.8,140.5-141.1c77.5,0.3,140.5,63.5,140.5,141.1 c0,0.4,0,0.9,0.1,1.3c0,0.4,3.1,44.9-29.3,86C339.5,300.8,320.2,335.1,311.6,351.4z\"><\/path><path d=\"M257.8,64.4c-62,0-112.5,50.5-112.5,112.5c0,9.5,7.7,17.2,17.2,17.2s17.2-7.7,17.2-17.2 c0-43.1,35-78.1,78.1-78.1c9.5,0,17.2-7.7,17.2-17.2S267.3,64.4,257.8,64.4z\"><\/path><\/g><\/svg><\/div><span class=\"jig_defbox-header\" style=\"color:#919191\">Unterst\u00fctzung<\/span><\/div>\n<p>Die Expertinnen und Experten des Johner Instituts unterst\u00fctzen Sie gerne bei Fragen zur Zulassungsstrategie von IVD oder speziell zum Thema therapiebegleitende Diagnostika (CDx). Kontaktieren Sie uns einfach \u00fcber das <a href=\"https:\/\/www.johner-institut.de\/kontakt\/\"><strong>Formular<\/strong><\/a> oder schreiben Sie eine <a><strong>E-Mail<\/strong><\/a>.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n<hr class=\"wp-block-separator has-css-opacity\"\/>\n\n\n\n<p>Versionshistorie:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>15.12.2023: Kapitel 3 c) hinzuf\u00fcgen von MDCG 2020-16 rev. 2 und MDCG 2022-10<\/li>\n\n\n\n<li>28.2.2023: Kapitel 1 b) Weiterf\u00fchrende Informationen erg\u00e4nzt um Verlinkung auf MDCG 2020-16 rev.2<\/li>\n\n\n\n<li>7.1.2022: <a href=\"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/scientific-guideline\/guidance-procedural-aspects-consultation-european-medicines-agency-notified-body-companion_en.pdf\">Guidance on the procedural aspects for the consultation to the European Medicines Agency by a notified body on companion diagnostics<\/a> der EMA erg\u00e4nzt.<\/li>\n<\/ul>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Companion Diagnostics (auch CDx oder therapiebegleitende Diagnostika) kommen gemeinsam mit einem Arzneimittel zum Einsatz. 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