FDA Warning Letters und FDA Formular 483 (Form 483)

Donnerstag 7. November 2019

Wahrscheinlich gibt es wenige Dinge die Hersteller von Medizinprodukten mehr fürchten als einen Warning Letter durch die FDA.

Wenn Sie einen FDA Warning Letter erhalten, darf Ihnen kein Fehler mehr unterlaufen.

Erfahren Sie hier, wann Sie einen FDA Warning Letter bekommen, auf was Sie dann achten und wie Sie die Kuh wieder vom Eis bekommen.

1. FDA Warning Letter versus Formular 483

FDA Warning Letters sind meist das Ergebnis einer vorausgegangenen Inspektion, bei der der Auditor Abweichung beispielsweise beim QM-System (Quality System Regulations gemäß 21 CFR 820) entdeckt hat. Diese Abweichungen dokumentiert er mit Hilfe eines Formulars, das die berüchtigte Nummer 483 trägt. 

Wohlgemerkt, die Forms 483 und ein FDA Warning Letters sind zwei verschiedene Dinge. Der Warning Letter erfolgt jedoch oft als nächste Stufe.

a) FDA Warning Letters

FDA Warning Letters sind als solche leicht zu erkennen, sie enthalten in der Überschrift die Worte „Warning Letter“:

FDA Warning Letter Beispiel
Abb. 1: Ausschnitt aus einem FDA Warning Letter

Die FDA Warning Letters sind öffentlich einsehbar. Die Warning Letters enthalten üblicherweise folgende Abschnitte:

  1. Ergebnisse der Inspektion (wenn eine solche voranging)
  2. Beobachtungen und Verweise auf verletzte Regularien wie z.B. 21 CFR part 820
  3. Erwartete Reaktion wie typischerweise eine Antwort innerhalb von 15 Tagen wie man diese Abweichungen behoben hat oder beheben will und wie man plant, künftig diese Vorkommnisse zu vermeiden.
  4. (Mögliche) Konsequenzen

In Europa wird die Behördenkommunikation üblicherweise nicht veröffentlich. Entsprechend größer ist in USA die Konsequenz: Die Hersteller laufen nicht nur Gefahr, mit einem Produktion-/ Importverbot und strafrechtlichen Maßnahmen konfrontiert zu werden, sie sind auch öffentlich bloßgestellt.

b) Das Formular 483

Dieses „Form 483“ sieht wenig spektakulär aus, es enthält einen Kopf mit den Daten zur Behörde, dem Datum der Inspektion (Onsite Inspection) und der Firma:

FDA-Form-483-oben

Dann folgen die eigentlichen Beobachtungen und schließlich eine Fußzeile, die neben der Seitenzahl auch die Nummer dieses Formular, die 483 beinhaltet:

FDA-Form-483-unten
Abb. 2: Ausschnitt aus einem Formular 483 (Establishment Inspection Report)

Die FDA 483 Formulare sind zumindest teilweise öffentlich zugänglich.

2. Ablauf

a) Behörde entdeckt Abweichung

Wenn die FDA eine signifikante Verletzung der FDA entdeckt, informiert sie den Hersteller. Das geschieht üblicherweise in Form eines Warning Letters, der die Verletzung beschreibt.

Wenn die FDA diese Abweichung bei einer Inspektion entdeckt, bekommt der Hersteller zuerst den 483er, auch Establishment Inspection Report EIR. Er hat dann 15 Werktage Zeit, um darauf zu reagieren, beispielsweise zu erklären, ob man übereinstimmt oder wie man die Abweichungen beheben will.

Die Hersteller müssen auf einen 483 nicht antworten, aber es ist zu empfehlen, auch um die nächste Stufe ggf. abzuwenden, den FDA Warning Letter.

b) Hersteller hat Warning Letter erhalten

Der Warning Letter lässt keinen Zweifel daran, dass ein großes Problem vorliegt. Die FDA bringt darin zum Ausdruck,

  • was das Problem aus ihrer Sicht ist,
  • wie er das Problem aus Sicht der Behörden lösen kann oder soll,
  • wie lange er dazu Zeit hat, um es zu lösen.

c) Hersteller löst das Problem (hoffentlich)

Jetzt ist es ernst: Die Firma sollte alle Energie darauf verwenden, um die notwendigen Korrekturen und Korrekturmaßnahmen zu ergreifen. Beispiele dafür sind:

  • Prozesse grundlegend überarbeiten
  • Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter ausbilden lassen
  • Ressourcen bereitstellen z.B. Qualitätsabteilung aufstocken
  • Lieferanten wechseln
  • Produktionsanlagen überholen
  • Dokumentation neu erstellen
  • Produkte vom Markt holen und neu entwickeln
Tipp

Es empfiehlt sich oft, für diese Remediation externe Hilfe in Anspruch zu nehmen. (Kontaktieren Sie uns in solche einem Fall gerne.)

Ob die Korrekturen und Korrekturmaßnahmen angemessen und wirkungsvoll waren, prüft die FDA.

Viele Firmen schießen bei diesen Maßnahmen über das Ziel hinaus. Aber knapp darunter zu zielen, wäre fatal.

d) Wie es weiter geht

Wenn die FDA mit der Fehlerbeseitigung zufrieden ist, verschickt sie ggf. einen Warning Letter close-out letter („close-out letter“). Den stellt die Behörde aber nur aus, wenn sie sich von der Wirksamkeit der Maßnahmen überzeugt hat.

Wenn die Verletzungen aufgrund ihrer Art nicht behebbar sind, verschickt die FDA diesen close-out-letter nicht.

In jedem Fall bleibt die Firma auf dem Radar der Behörde und muss mit verstärkten Überwachungsaktivitäten rechnen. Wenn sie dann erneut Abweichungen feststellt, muss der Hersteller mit sofortigen und drastischen Maßnahmen rechnen. Die reichen von Vermarktungsverboten über Schließung von Betriebsstätten bis hin zum Einsammeln aller Produkte durch die Behörde auf Kosten des Herstellers. Strafrechtliche Konsequenzen bis hin zu Verhaftungen kommen dazu.

3. Auswertung der FDA Warning Letters

Die FDA publiziert die Warning Letters, was eine Auswertung ermöglicht. Die häufigsten Ursache für diese Briefe sind

  1. Nicht-konformes QM-System (Verstoß gegen 21 CFR part 820)
  2. Irreführende oder falsche Angabe z.B. den Nutzen des Produkts betreffend
  3. Fehlende Zulassung
Abb. 3: Ursachen für FDA Warning Letters (zum Vergrößern klicken)

Interessanterweise hat die Anzahl der Warning Letters in den letzten Jahren abgenommen. Ob das einer zurückgehenden Anzahl an Inspektionen geschuldet ist, die wiederum durch kleinere Budgets verursacht ist, ist unklar.

Abb. 4: Anzahl der FDA Warning Letters im Zeitraum Q1 2014 bis Q3 2019 (zum Vergrößern klicken)

4. Fazit

Wer einen FDA Warning Letter erhält, muss wissen, dass allerhöchste Not herrscht. Jetzt heißt es, alle Energien aufzuwenden, um das Problem an der Wurzel zu packen.

Wenn die Geschäftsführung nicht aufrichtig hinter dieser „Remediation“ steht und die notwendigen Ressourcen freigibt und der Behebung der Missstände nicht die erste Priorität einräumt, ist auf die Zukunft der Firma nicht mehr zu wetten.

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Kategorien: FDA Zulassung - die U.S. Food and Drug Administration

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