FDA Zulassung – die U.S. Food and Drug Administration

Infos ausblenden

Zu den Blog-Artikeln

Dieser Artikel wendet sich insbesondere an Personen die Medizinprodukte, die Software enthalten oder standalond Software sind, für den US-Markt entwickeln und daher den Forderungen der FDA (Food and Drug Administration) gerecht werden müssen.

Inhaltsübersicht
Zulassungsverfahren
Allgemeines zur FDA
Klassifizierung von Medizinprodukten und IVDs
Anforderung der FDA an die Software-Entwicklung
FDA und IEC 62304
FDA und Mobile Medical Apps
510(k): Premarket Notification
21 CFR part 820: Quality System Regulations der FDA
21 CFR part 11: Electronic Records and Signatures

Aktuelles

Wir versorgen Sie in unserem FDA-Update mit den aktuellsten Informationen zu der U.S. Gesundheitsbehörde.

Zulassungsverfahren

Abhängig von der Art und Klasse des Medizinprodukts bietet die FDA verschiedene Zulassungsverfahren an wie:

  • Premarket Notification PMN auch bekannt als 510(k) für Produkte, für die es bereits ein zugelassenes Vergleichsprodukt gibt. Hier gibt es noch Sonderformen:
  • Premarket Approval PMA für neue und kritische Produkte
  • De Novo Verfahren für neue und weniger kritische Produkte
  • Investigational Device Exempt IDE für Produkte, die im Rahmen klinischer Prüfungen eingesetzt werden
  • Humanitarian Device Exemption für experimentelle Produkte i.d.R. für terminal erkrankte Patienten
  • Breakthrough Medical Devices: Beschleunigte Zulassung von Produkten für Patienten mit kritischen oder gar lebensbedrohlichen Erkrankungen und Verletzungen.
  • Safer Technologies Program: Beschleunigte Zulassung von Produkten für Patienten mit weniger kritischen Erkrankungen und Verletzungen.

Das Johner Institut unterstützt mit seinen US-Kolleginnen und Kollegen die Hersteller von Medizinprodukten bei allen Zulassungsverfahren und bei der Kommunikation mit der US-Behörde z.B. bei Pre Submission Meetings.

Die FDA

Die FDA, die Food and Drug Administration, ist eine US-amerikanische Behörde, die für die Zulassung und Marktüberwachung von Lebensmitteln, Medikamenten und Medizinprodukten verantwortlich ist. Die Behörde ist mit Polizeigewalt ausgestattet und darf im Rahmen gegebener Grenzen Gesetze erlassen, die im 21 CFR nachzulesen sind. Insofern ist die FDA Legislative, und Exekutive in einer „Person“.

Die U.S.-Behörde lässt – ebenfalls im Gegensatz zu Europa – Medizinprodukte zu, wobei es mehrere Verfahren wie die nach 510(k) oder PMA gibt.

Bekannt und gefürchtet ist die FDA für ihre Vorort-Inspektionen mit den ggf. resultierenden Abweichungsberichten (Form 483) und Warning Letters. Die FDA überwacht den Markt aktiver als europäische Behörden und fahndet nach Produkten, die Medizinprodukte gemäß Definition sind aber nicht entsprechend den Regularien entwickelt, hergestellt und vertrieben werden.

Die Konsequenzen von Abweichungen sind gravierender. Sie reichen vom Veröffentlichen all der Schandtaten (siehe Artikel zur FDA MAUDE Datenbank), bis zur gewaltsamen Werksschließung, vom Importverbot bis zum Einsammeln aller Produkte durch US-Marshalls – auf Kosten des Unternehmens versteht sich.

Es ist zu empfehlen, sich an die Spielregeln der FDA zu halten. Welche das sind, speziell in Bezug auf das QM-System und 21 CFR part 820, lernen Sie auch in den Videotrainings im Auditgarant.

Klassifizierung und Registrierungswege von Medizinprodukten und IVDs in den USA

In den USA werden Medizinprodukte risikobasiert klassifiziert und in die Klasse I (niedriges Risiko) bis III (hohes Risiko) eingeordnet. Diese Einteilung gilt sowohl für Medizinprodukte, als auch für IVDs. Auch das Klassifizierungsverfahren ist identisch. Klassifizierungsregeln wie man sie aus Europa kennt gibt es bei der FDA nicht. Die FDA legt die Klassifizierung für generische Produkttypen fest.

Die Klassifizierung ist ein Teil zur Ermittlung des Registrierungswegs. Der Registrierungsweg wird jedoch nicht ausschließlich anhand der Klassifizierung festlegt, sondern basierend auf der Zweckbestimmung und den damit zusammenhängenden Anforderungen (Controls), um die Sicherheit und Effektivität des Produktes zu gewährleisten.

„Controls“: Anforderungen an Medizinprodukte

Alle Medizinprodukte in den USA unterliegen den sogenannten „General Controls“. Diese beschreiben die Basisanforderungen der FDA und umfassen:

  • Adulteration;
  • Misbranding;
  • Device registration and listing;
  • Premarket notification;
  • Banned devices;
  • Notification, including repair, replacement, or refund;
  • Records and reports;
  • Restricted devices; and
  • Good manufacturing practices.

Klasse I Produkte unterliegen ausschließlich den „General Controls“. Diese sind ausreichend um die Sicherheit und Effektivität des Produktes sicherzustellen. Für Klasse II und III Produkte hat die FDA neben den General Controls weitere Anforderungen definiert, um die Sicherheit und Effektivität zu gewährleisten.

Als Daumenregel kann man festhalten:

  • Klasse I und II Produkte werden über das 510(k) Verfahren zugelassen – außer es sind Ausnahmen für den betreffenden Produkt Code definiert. So sind beispielsweise knapp ¾ der Klasse I Produkte von den Anforderungen einer Premarket Notification (510(k)) ausgenommen. Einige Produkte sind auch von bestimmten Anforderungen der Good Manufacturing Practices ausgenommen (Quality System Regulations – 21 CFR Part 820).
  • Klasse III Produkte werden über das PMA-Verfahren registriert – außer es sind Ausnahmen für den betreffenden Product Code definiert.

Die folgende Tabelle enthält die häufigsten Zulassungswege basierend auf dem Produktrisiko:

Tabelle 2: Registrierungswege in Abhängigkeit der Anforderungen

ClassControlsExemptionsRegistrierungsweg
Class IGeneral ControlsWith ExemptionsListing
Without Exemptions510(k)
Class IIGeneral Controls and Special ControlsWith ExemptionsListing
Without Exemptions510(k)
Class IIIGeneral Controls and Premarket Approval (PMA)/PMA
(510(k) für wenige Ausnahmen)

Wie ermitteln Sie nun die Klassifizierung und das Registrierungsverfahren?

Das Registrierungsverfahren legt die FDA fest. Wie oben beschrieben passiert dies basierend auf der Zweckbestimmung und den notwendigen „Controls“. Für diesen Zweck unterhält die FDA eine Datenbank mit übergeordneten Produktgruppen (Panels).

Abbildung 1: Classification Panels; Quelle: FDA

Anmerkung:

In Vitro Diagnostika finden sich in den Panels „Chemistry“ (21 CFR 862), Hematology (21 CFR 864) und Immunology (21 CFR 866).

Innerhalb der Panels definiert die FDA Produkttypen anhand von einer allgemeinen Produktbeschreibung, für die jeweils eine Regulation Number festgelegt ist. Innerhalb der Regulation Numbers ordnet die FDA Produkt Codes für bestimmte Produkttypen zu.

Abbildung 2: Zusammenhang zwischen Product Panels, Regulation Number und Product Codes

Mittlerweile finden sich mehr als 1700 Definitionen für verschiedene Produkttypen in der Gesetzgebung.

Für jeden Product Code definiert die FDA

  • Die Klasse
  • Das Registrierungsverfahren
  • Eine Regulation Number
  • Einen Product Code
  • Anforderungen an das QMS
  • Soweit zutreffend:
    • Geltenden Special Controls
    • Weitere Beschreibungen zum Produkt (z.B. technische Informationen oder Anwendungsbereich)

Möchten Sie also die Klassifizierung und den Registrierungsweg ermitteln, benötigen Sie den richtigen Product Code. Wie Sie hierbei vorgehen können zeigt die nachfolgende Graphik:

Abbildung 3: Vorgehen zum Festlegen von Product Codes

Was tun wenn…

Nicht immer ist die Zuordnung zu einem Product Code eindeutig. Was können Sie tun, wenn

1. Es keinen passenden Product Code gibt?

In diesem Fall wird Ihr Produkt automatisch als Klasse III Produkt klassifiziert und müsste über das PMA-Verfahren zugelassen werden. Handelt es sich jedoch um ein Produkt, das die FDA wahrscheinlich der Klasse I oder II zuordnen würde, weil General Controls oder General und Special Controls ausreichend sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Produktes sicherzustellen, kann ein De Novo Prozess durchlaufen werden.

Dies ist ein Verfahren für neuartige Produkte der Klasse I und II für die es kein Vergleichsprodukt auf dem Markt gibt.

2. Mehr als ein Product Code zutreffend ist?

Finden Sie mehrere Product Codes, die für Ihr Produkt zutreffend sein können, sollten Sie prüfen unter welchem Product Code vergleichbare Produkte registriert sind. Hierzu können Sie zum Beispiel die Registration and Listing Database nutzen und nach Konkurrenzprodukten suchen.

Sie haben die Möglichkeit einen

3. Sie unsicher sind, ob Sie den korrekten Product Code ermittelt haben?

Hier ist der erste Schritt zu prüfen welche Zweckbestimmung andere Produkte unter dem von Ihnen ermittelten Product Code haben. Sind Sie nach wie vor unsicher, können Sie die FDA um eine formale Bewertung Ihres Produktes und die Einteilung in einen Product Code bitten. Das hierzu notwendige Verfahren wird 513(g) Request genannt. Die FDA hat ein Guidance Document herausgegeben, in dem der Prozess beschrieben ist: “FDA and Industry Procedures for Section 513(g) Requests for Information under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act Guidance (2012).”

Ermittlung des Product Codes – ein Fallbeispiel

FDA und Software-Entwicklung

1. Levels of Concern versus Sicherheitsklasse der IEC 62304

Die Entwickler medizinischer Software kennen die Norm IEC 62304 gut, welche die Anforderungen an den Software-Lebenszyklus beschreibt. Diese Norm definiert drei Sicherheitsklassen, beispielsweise die Klasse A, „Keine Verletzung oder Schädigung der Gesundheit ist möglich“, oder Klasse C, „Tod oder schwere Verletzung möglich“. Das erinnert doch sehr stark an die drei „Levels of Concern“, welche die FDA einführt. Oder? Doch Vorsicht Falle!

In der Tat gleichen die Definitionen dieser Levels sehr denen der Sicherheitsklassen. Beispielsweise ist der „Major Level“ wie folgt festgelegt:

„Major if a failure or latent flaw could directly result in death or serious injury to the patient or operator […]“.

Nur die Konsequenzen, welche aus der Klassifizierung gezogen werden (dürfen), unterscheiden sich: Während die IEC 62304 für die Komponenten der niedrigen Klasse A kaum Dokumentation verlangt, verzichtet die Behörde nur darauf, dass diese Dokumentation für eine Premarket Submission nach 510(k) eingereicht wird. Von einem Verzicht auf das Erstellen der Dokumente schreibt der „Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices“ nichts.

Nur diesen kleinen aber wesentlichen Unterschied wollen wir Software-Entwickler meistens nicht wahrhaben.

Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Level of Concern.

Sie wünschen weitere Tipps und Informationen zur FDA und zu den Zulassungsverfahren? Der Auditgarant bietet Ihnen hochwertige Videotrainings. Schneller, kompetenter und unterhaltsamer werden Sie kaum etwas über die FDA erfahren. Also, melden Sie sich gleich an!

2. Guidance-Dokumente der FDA für Software

Für uns Entwickler medizinischer Software sind v.a. die folgenden Guidance-Dokumente der FDA relevant.

a) Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices

Dieses Dokument zu den 510(k) Submissions kennt den „Level of Concern“. Diese Levels sind auf den ersten Blick sehr vergleichbar mit den Sicherheitsklassen der 62304. Aber – und jetzt kommt die Falle – abhängig vom „Level of Concern“ dürfen nur weniger Dokumente eingereicht werden. Erstellt werden müssen sie in jedem Fall. Siehe oben ….
Zu diesen Dokumenten zählen

  • Festlegung des Levels of Concern
  • Zusammenfassende Beschreibung der Software
  • Risikoanalyse
  • Software Requirements Specification (IEC 62304: Software-Anforderungen)
  • Architecture Design Chart (IEC 62304: Software-Architektur)
  • Software Design Specification (IEC 62304: Detailliertes Design)
  • Beschreibung der Entwicklungsumgebung (IEC 62304: Teil des Entwicklungsplans)

Wie Sie diese Dokumente „FDA-konform“ erstellen zeigt Ihnen Schritt für Schritt der Auditgarant. Diese Serie an Videotrainings geht auch auf die Zulassungsverfahren ein.

Gibt es also keine Chance, den (Dokumentations-)Aufwand an das Risiko des Produkts oder des Beitrags, den die Software dazu liefert, anzupassen?

b) General Principles of Software Validation

Um das zu beantworten, sollten wir einen Blick in ein zweites Guidance-Dokument General Principles of Software Validation werfen. Dieses Dokument kennt keine „Levels of Concern“, wohl aber einen risikobasierten Ansatz. Doch was bedeutet das? Dieser Ansatz erlaubt es sehr wohl, abhängig von Risiko beispielsweise mehr oder weniger intensiv zu testen. Nur darf es nicht sein, dass – wie das bei der IEC 62304 der Fall wäre – eine Aktivität ganz ausgelassen bzw. nicht dokumentiert wird.

c) FDA Reviewers and Compliance on Off-The-Shelf Software Use in Medical Devices

Dieses Dokument diskutiert Anforderungen an den Einsatz von Off-The-Shelf Software“, die etwa aber nicht ganz den SOUPs entspricht. Die Anforderungen sind aber detaillierter als die der IEC 62304 und können im Extremfall ein Audit beim Hersteller dieser Fremdsoftware einschließen.

d) Guidance Documents zur Cybersecurity

Die FDA hat gleich vier Guidance Documents zum Thema Cybersecurity veröffentlicht:

  1. Die FDA beschreibt in Content of Premarket Submissions for Management of Cybersecurity in Medical Devices, wie und welche Hersteller die Risiken durch mangelnde IT-Sicherheit bzw. durch Cyber-Angriffe im Risikomanagement betrachten müssen.
  2. Auch für das Postmarket Management of Cybersecurity in Medical Devices hat die FDA ein Guidance Document zur Cybersecurity veröffentlicht.
  3. Cybersecurity for Networked Medical Devices Containing OTS software
  4. Cybersecurity for Medical Devices and Hospital Networks: FDA Safety Communication
Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Thema FDA & Cybersecurity.

e) Mobile Medical Applications

Dieses Guidance Dokument der FDA klärt welche mobilen Anwendungen als Medizinprodukt zu klassifizieren sind und bei welchen die FDA eine Zulassung erwartet. Interessanterweise ist das nicht bei allen Apps, die der Definition des Begriffs Medizinprodukt entsprechen. Dazu bezieht die FDA in weiteren Dokumenten Stellung.

Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Thema Mobile Medical Apps.

f) Usability Guidance

Allgemein für Medizinprodukte, aber für Software auch relevant ist das Guidance Document zum Usability Engineering, von der FDA auch Human Factors Engineering genannt.

g) Interoperable Devices

Die FDA erklärt im „Guidance Document“ zu den „Interoperable Medical Devices“ welche Aspekte die Hersteller bei der Entwicklung von Medizinprodukten beachten und welche Dokumente sie bei den „Submissions“ einreichen müssen.

h) Decision Support Systems

Im Guidance Document zu den Decision Support Systems erklärt die FDA, wann ein solches System als Medizinprodukt zu klassifizieren ist.

i) Zubehör

Im Guidance Document „ Medical Device Accessories – Describing Accessories and Classification Pathways“ beschreibt die FDA, wann und wie ein Produkt als Zubehör zu klassifizieren ist und geht dabei explizit auch auf „Software as a Medical Device“ ein.

3. FDA und IEC 62304

Was nützt Ihnen also die IEC 62304 bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde? Hier gibt es widersprüchliche Ansichten und Erfahrungen in Audits:

  • Auf der einen Seite ist die IEC 62304 ein „recognized standard“ der FDA, sie hat daran sogar mitgewirkt. D.h. dass die Einhaltung der IEC 62304 geeignet sein könnte, beim Auditor vermuten zu lassen, dass die Software regelkonform entwickelt wurde – mit den oben genannten Einschränkungen.
  • Auf der anderen Seite kann Ihre Behauptung, dass Sie IEC 62304 konform sei, dazu führen, dass dies auch geprüft wird. Wenn Sie hier patzen haben Sie ein Problem. Umgekehrt ist die IEC 62304 alleine auch nicht ausreichend, um die Übereinstimmung der Softwareentwicklung mit den Forderungen der FDA zu „beweisen“. In anderen Worten: Die Einhaltung der Norm kann nach Einschätzung mancher schaden, aber nur wenig nützen.

Das Johner Institut empfiehlt, IEC 62304 konform zu arbeiten. Die Norm stellt die absolute Untergrenze dessen dar, was das Berufsethos jeden Entwicklers verlangen sollte.

Als zweites sei empfohlen für Produkte, die von der U.S.-Behörde zugelassen werden sollen und in einer niedrigen Sicherheitsklasse sind, die fehlenden Dokumente zu erstellen. Das sind im Wesentlichen die Architektur und die Unit-/Integrations-/Systemtests.

4. FDA & mobile Apps

Die FDA hat ein Guidance Dokument zu mobilen Anwendungen (Apps), das zum Jahresende veröffentlicht.

Die Überlegungen, die die FDA anstellt und über die ein Artikel berichtet, klingen nachvollziehbar:

  • Sie möchte eine gute Balance aus technischem Fortschritt und Patientensicherheit finden.
  • Unkritische Anwendungen wie für die Fitness, Erinnerung an Rezepte oder Patientenakten sollen von den Regularien befreit sein.
  • Kleine Änderungen an der Software müssen die Entwickler nicht erneut von der FDA bewerten lassen.
Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Thema Mobile Medical Apps.

Hersteller von medizinischer Software müssen nicht nur die Anforderungen der FDA erfüllen. Ein Tool der Federal Trade Commission verschafft einen Überblick über weitere Regularien, die Hersteller zu beachten haben.

Hintergrundinformationen

Kontakt mit der USA-Behörde

Sie können bei einer Anfrage zur Klassifizierung Ihres Medizinprodukts einen Request for Information nutzen.

Gründe für abgelehnte FDA-Anträge

JAMA „The Journal of the American Medical Association“ zeigt in ihrem Artikel, welche Schwierigkeiten bei der Zulassung bei der FDA auftreten können und erklärt, wie kostspielig eine Ablehnung sein kann.
Dafür wurden alle Medikamente-Anträge in den Jahren 2000 bis 2012 ausgewertet, deren Inhaltsstoffe vorher nicht in den USA vermarktet wurden. Es wurden die FDA-Antworten verwendet, um die Nichtzulassungen auszuwerten.

Von 302 Bewerbungen wurden exakt 50% sofort angenommen (151). Inklusive Nachreichungen waren es nahezu dreiviertel (222). Alle Bewerbungen, die eine oder mehrere Nachreichungen vornehmen mussten, hatten mit einer Verzögerung ihrer Zulassung von durchschnittlich 435 Tagen zu kämpfen. Diese Zahl ist enorm und zeigt, dass es sich von Anfang an lohnt, seine FDA-Zulassung auf hohem Niveau einzureichen. Ein Jahr oder länger, in dem ein Produkt nicht vertrieben werden kann, kann ein Unternehmen viel Geld kosten.

Die häufigsten Gründe für Verzögerungen waren falsche Medikamentedosierungen, die zu unpassenden Wirkungen führen könnten und die ungenügende Darstelle der eigenen Studienergebnisse. Es muss sichergestellt sein, dass das höchste Level an Sicherheit in der Wirkung und in der Analyserichtigkeit erreicht wird.

Kritik: Handelt die FDA intransparent, unvorhersehbar und unangemessen?

Erst durch den Newsletter von MedCert bin ich auf eine Studie aufmerksam geworden, die u.a. ein Stanford Professor vor einem halben Jahr veröffentlicht hat.

Wieso soll man es beschönigen. Ein gutes Zeugnis sieht anders aus:

Kritik an der FDA

In einem weiteren Satz heißt es dann:

„Survey respondents confirmed that they are able to make their products available to patients faster and at a significantly lower cost in markets such as Europe.“

Möglicherweise wird bei manchen Konsequenz und Strenge mit Bürokratie und Willkür verwechselt. Möglicherweise wird polizeiliche Gewalt als Garant für sicherere Produkte missverstanden. Schade.


Donnerstag, 22. April 2021 | Ulrich Hafen

Die EU reguliert medizinische Labore. Sind Laboratory Developed Tests noch erlaubt?

­So stellen Sie sicher, dass Sie Ihre Laboratory Developed Tests (LDT) auch nach dem 26. Mai 2022 noch anbieten können. Sie haben drei Möglichkeiten, um Rechtsstreitigkeiten zu vermeiden.

Laboratory-Developed-Tests
Abb. 1: Laboratory Developed Tests: EU-Anforderungen für medizinische Labore

LDT zählen zu den in-vitro-diagnostischen Tests. Gelten für diese „Inhouse-Tests“ demnächst regulatorische Anforderungen wie z.B. die IVDR? Dieser Artikel verschafft nicht nur medizinischen Laboren einen Überblick.

1. Weshalb Sie mit Gültigkeit der IVDR Ihr Test-Angebot gegebenenfalls reduzieren müssen

Der EU-Gesetzgeber reguliert mit der EU-Verordnung 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) erstmals Laboratory Developed Tests (LDT). Damit betreffen die darin gestellten Anforderungen auch Labore, die eigenentwickelte Tests anbieten.

Die meisten dieser Forderungen sind zwar nicht neu, aber die zusätzlichen Anforderungen führen dazu, dass medizinische Labore bestimmte LDT nicht mehr anbieten dürfen. Dies ist nämlich der Fall, wenn ein Hersteller ein vergleichbares CE-IVD-Produkt im EU-Markt anbietet.

Was das für Sie bedeutet und wie Sie diese Problematik umgehen, erfahren Sie in diesem Artikel. Doch widmen wir uns zunächst den Grundlagen.

2. Laboratory Developed Tests (LDT): Was ist das überhaupt?

a) Begriffsdefinitionen

Medizinische Labore untersuchen Proben, die vom menschlichen Körper stammen: Gewebe und Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, Liquor usw. Um aus diesen Proben Diagnosen abzuleiten bzw. für die Diagnose relevante Informationen zu gewinnen, nutzen Labore

  1. kommerzielle In-vitro-Diagnostika (IVD) oder
  2. eigenentwickelte Tests, die sogenannten LDT.

Entsprechend definiert die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA den Begriff LDT wie folgt:

Definition: Laboratory Developed Test
„A laboratory developed test (LDT) is a type of in vitro diagnostic test that is designed, manufactured and used within a single laboratory.“
Quelle: FDA

Das Medizinproduktegesetz (MPG) benennt entsprechende Tests als „In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung“.

Definition: In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung
„In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung sind In-vitro-Diagnostika, die in Laboratorien von Gesundheitseinrichtungen hergestellt werden und in diesen Laboratorien oder in Räumen in unmittelbarer Nähe zu diesen angewendet werden, ohne dass sie in den Verkehr gebracht werden. […]“
Quelle: MPG

Die IVDR nennt LDT Produkte, die ausschließlich innerhalb von in der Union ansässigen Gesundheitseinrichtungen hergestellt und verwendet werden,  definiert den Begriff aber nicht explizit.

LDT, also In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung, sind wiederum von den Medizinprodukten aus Eigenherstellung zu unterscheiden. Bei einem Medizinprodukt aus Eigenherstellung würde man von einer Eigenherstellung gemäß Artikel 5 (5) MDR sprechen.

Weiterführende Informationen
Lesen Sie hier mehr zur Eigenherstellung von Medizinprodukten, zur Definition des Begriffs Eigenherstellung und zur Abgrenzung von der Inverkehrbringung, Parametrierung und Kombination.

b) Wo Laboratory Developed Tests verwendet werden

Wo CE-IVD-Produkte verwendet werden, können alternativ auch LDT eingesetzt werden. Die IVDR beschränkt den Einsatz von LDT jedoch auf sogenannte Gesundheitseinrichtungen und definiert diese wie folgt:

Definition: Gesundheitseinrichtung
„‘Gesundheitseinrichtung‘ bezeichnet eine Organisation, deren Hauptzweck in der Versorgung oder Behandlung von Patienten oder der Förderung der öffentlichen Gesundheit besteht;“
Quelle: IVDR

Medizinische Labore versorgen Patienten bzw. ihre behandelnden Ärzte mit medizinischen Informationen für die Diagnose. Darum verstehen wir entsprechend der Definition medizinische Labore als Gesundheitseinrichtungen.

Jede IVD-Untersuchung in einem medizinischen Labor beginnt damit, dass der Patientin oder dem Patienten eine Probe entnommen wird. Sie endet im Idealfall mit einem Ergebnis, das für die weitere Behandlung nützlich ist. Abb. 2 stellt die üblichen Schritte einer IVD-Untersuchung von der Probennahme bis zum Ergebnis dar. Hinter all diesen Schritten können sich neben CE-IVD-Produkten auch LDT verbergen.

Diese Grafik stellt den Gesamtprozess der Untersuchung im medizinischen Labor dar: Probennahme (Gefäß/Set) > Probenvorbereitung (Extraktion) > Analyse (Messung) > Datenauswertung (Analyse-Software) > Befundung (Befundungs-Software)
Abb. 2: Gesamtprozess der Untersuchung im medizinischen Labor

Ein LDT ist somit auch meist kein eigenentwickeltes Gerät. Es ist vielmehr ein Verfahren, das eigenentwickelte Produkte in Teilschritten der Untersuchung verwendet. Für Patienten und behandelnde Ärzte ist es in der Regel nicht ersichtlich, ob die Untersuchung mit einem LDT oder einem CE-IVD-Produkt durchgeführt wird (siehe Abb. 3). Anhand welcher Kriterien man entscheiden kann, ob es sich um einen LDT handelt, erfahren Sie im nächsten Abschnitt.

Abb. 2: Vergleich der Anwendung von CE-IVD gegenüber LDT im medizinischen Labor
Abb. 3: Vergleich der Anwendung von CE-IVD und LDT im medizinischen Labor

c) Kriterien, die einen Test zum LDT machen

Ein medizinisches Labor kreiert einen LDT, wenn es

  • eigenentwickelte Produkte oder Verfahren verwendet,
  • Nicht-IVD-Produkte im diagnostischen Verfahren verwendet (z. B. for research use only, RUO),
  • Produkte oder Verfahren kombiniert, die nicht für die Kombination bestimmt sind, oder
  • ein CE-IVD-Produkt außerhalb der Zweckbestimmung einsetzt, z. B. wenn Sie
    • das Produkt zweckentfremden (off-label use) oder
    • das Produkt abändern (Hierzu zählt auch schon, wenn Sie von der Gebrauchsanweisung herkömmlicher IVD abweichen.).

Wenn ein oder mehrere dieser Kriterien auf Ihre Tests zutreffen, gelten in vollem Umfang die gesetzlichen Anforderungen, die im folgenden Kapitel gelistet werden.

3. Gesetzliche Anforderungen

a) Bestehende Anforderungen an Laboratory Developed Tests in Deutschland

Die Inbetriebnahme von In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung ist aktuell gemäß MPG § 12 nur gestattet, wenn die grundlegenden Anforderungen der EU-Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika (IVDD) erfüllt sind. Das bedeutet: Wenn Sie einen LDT anbieten, müssen Sie für diesen den Anhang I der IVDD erfüllen.

Medizinische Labore müssen zudem die Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen, kurz Rili-BÄK, einhalten. Dies ist in der Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) festgelegt. Alternativ lassen sich viele Labore nach dem internationalen Standard ISO 15189 akkreditieren.

Achtung!
Unter einigen Laboren mit LDT kursiert die Annahme, dass die Anforderungen mit der IVDR förmlich explodiert seien. Diese Annahme ist bei genauerem Hinsehen nicht haltbar, denn Anforderungen an LDT und deren Betreiber finden sich seit Jahren u. a. im MPG sowie in der MPSV, MPV, MPBetreibV und durch den Verweis auf die grundlegenden Anforderungen indirekt auch in der IVDD.

b) Neue Anforderungen der IVDR an Laboratory Developed Tests

Die IVDR möchte „hausinterne“ Produkte weiterhin ohne Beteiligung einer Benannten Stelle und ohne eine CE-Kennzeichnung erlauben (Erwägungsgründe 28 und 29 im Vorwort der IVDR). Die IVDR formuliert in Artikel 5 (5) die Voraussetzungen, die für Tests zu erfüllen sind, die ausschließlich(!) hausintern hergestellt und verwendet werden. Diese Voraussetzungen umfassen u.a.:

  1. Die Herstellung und die Verwendung der Produkte erfolgen im Rahmen geeigneter Qualitätsmanagementsysteme.
    • Weder die Rili-BÄK noch die ISO 15189 formulieren Anforderungen an die Entwicklung und die Herstellung von in-vitro diagnostischen Produkten. Um dieser Forderung nachzukommen, können Labore zum Beispiel die Anforderungen aus Kapitel 7 der ISO 13485 anwenden.
  2. Das Labor der Gesundheitseinrichtung entspricht der Norm EN ISO 15189 oder gegebenenfalls nationalen Vorschriften, einschließlich nationaler Akkreditierungsvorschriften.
    • Dies stellt dies keine neue Anforderung dar, da hierfür nach aktuellem Kenntnisstand die Einhaltung der Rili-BÄK ausreichend ist und dies bereits in der MPBetreibV festgelegt wurde.
  3. Die Gesundheitseinrichtung liefert in ihrer Dokumentation eine Begründung dafür, dass die spezifischen Erfordernisse der Patientenzielgruppe nicht bzw. auf dem angezeigten Leistungsniveau nicht durch ein gleichartiges auf dem Markt befindliches Produkt befriedigt werden können.
    • Dies ist sicherlich eine entscheidende neue Anforderung, weil damit sämtliche LDT, für die es ein vergleichbares CE-IVD-Produkt am Markt gibt, keine Daseinsberechtigung mehr haben.
  4. Die Gesundheitseinrichtung verfasst eine Erklärung, die sie öffentlich zugänglich macht und in der sie u. a. darlegt, dass die Produkte die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I erfüllen.
    • Exakt dies fordert in Deutschland bereits seit Jahren die Medizinprodukteverordnung (MPV § 5) für LDT. Es entsteht durch die IVDR somit keine neue Anforderung.
  5. Die Gesundheitseinrichtung begutachtet die Erfahrungen, die aus der klinischen Verwendung der Produkte gewonnen wurden, und ergreift alle erforderlichen Korrekturmaßnahmen.
    • Auch diese Anforderung schreibt die MPV in § 5 bereits fest.

Sollten Sie feststellen, dass Sie eine der Anforderungen noch nicht erfüllt haben oder sollten Sie Fragen haben, kontaktieren Sie uns. Das Johner Institut unterstützt medizinische Labore bei der Umsetzung aller Anforderungen der IVDR.

c) Anforderungen der FDA an Laboratory Developed Tests

An dieser Stelle lohnt sich ein Blick über den großen Teich. Seit spätestens 2010 macht sich die FDA Gedanken zur Regulierung von LDT, kann diese aber bisher nicht vollends durchsetzen. Sie ist sich der Risiken durch falsche oder ungeeignete Behandlung von Patienten bewusst, die durch nicht ausreichend kontrollierte „Hochrisiko-LDT“ entstehen können. Die bisherige „Enforcement Discretion“ erachtet die Behörde nicht mehr bei allen LDT als adäquat.

Daher hat die FDA 2014 ein FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests (LDT) als Entwurf veröffentlicht und das Feedback dazu gesammelt. Dieses floss in ein Discussion Paper ein, das die FDA im Januar 2017 veröffentlichte.

Die FDA sieht es demnach als problematisch an, dass ein Test, der von einem IVD-Hersteller entwickelt wurde, anders reguliert wird als ein identischer Test, den ein Labor entwickelt hat. Damit würde der risikobasierte Ansatz ausgehebelt. Die Überwachung solle abhängig vom Risiko erfolgen und nicht abhängig davon, wer den Test entwickelt.

Ausnahmen

Der risikobasierte Ansatz und das Feedback, das die FDA auf ihre „Notification“ erhielt, führten dazu, einige LDT von der Überwachung durch die FDA auszunehmen. Dazu zählen zum Beispiel

  • Low risk LDT,
  • LDT for rare diseases,
  • LDT intended solely for forensic use

sowie weitere Ausnahmen.

d) Zusammenfassung der gesetzlichen Anforderungen

Nahezu alle Anforderungen der IVDR existieren bereits so oder in ähnlicher Form durch das MPG und die zugehörigen Verordnungen.

Der neue Anhang I der IVDR ist im Vergleich zum Anhang I der IVDD zwar länger geworden, aber die zentralen Elemente sind weiterhin

Eine wesentliche neue Anforderung ist die IT-Security.

Achtung!
Absolut neu und damit der „dickste Brocken“: Existiert ein gleichartiges, CE‑markiertes IVD am Markt, das dem LDT hinsichtlich des Leistungsniveaus entspricht, ist dieses CE-IVD zu verwenden (Artikel 5 (5) d). Die Rechtsgrundlage für die Verwendung des In-vitro-Diagnostikums aus Eigenherstellung ist in einem solchen Fall nicht mehr vorhanden und der LDT darf folglich nicht mehr durch das Labor angeboten werden.

Ausnahmen von der Überwachung für bestimmte LDT (z. B. LDT zur Diagnose seltener Krankheiten), wie die FDA sie praktiziert, sind für den Europäischen Markt derzeit nicht bekannt.

e) Auswirkungen bei anhaltender Corona-Pandemie

Viele medizinische Labore, die PCR-Tests zur Diagnose einer Infektion mit SARS-CoV-2 durchführen, verwenden LDT. Allerdings sind inzwischen auch einige CE-IVD-Kits zur SARS-CoV-2-Diagnose mittels PCR auf dem Markt erhältlich. Ab 26. Mai 2022 sind die Einhaltung der Anforderungen der IVDR verpflichtend und die LDT verlieren gemäß Artikel 5, Abschnitt 5d) ihre rechtliche Grundlage zur Anwendung, wenn die Patientenbedürfnisse auch durch die CE-markierten IVD-PCR-Tests befriedigt werden können. Dies hätte nicht nur einschneidende Konsequenzen für zahlreiche medizinische Labore, sondern – je nach Situation der Corona-Pandemie und verfügbarer CE-IVD-Produkte – ggf. auch einen Einfluss auf die Testkapazitäten.

Unter folgenden Bedingungen könnte ein Labor jedoch die nötige Begründung zur Nutzung eines LDT liefern:

  • Die verfügbaren Produkte identifizieren ggf. neue Virusmutanten nicht.
  • Die Leistungsdaten des LDT sind besser als die der auf dem Markt erhältlichen CE-IVD-Produkte.
  • Es sind nicht ausreichend CE-IVD Produkte auf dem Markt verfügbar.

Da nahezu alle CE-markierten PCR-Tests unter IVDD in Verkehr gebracht wurden, ist abzuwarten, wie viele IVD-Hersteller ihr Produkt auch unter IVDR zulassen werden. (Die Aufwände sind auch für IVD-Hersteller deutlich größer, da die PCR-Kits zur Identifizierung einer SARS-CoV-2 Infektion von „sonstige IVD“ unter IVDD in die höchste Risikoklasse D unter IVDR fallen.) Für den Abverkauf bereits in Verkehr gebrachter Produkte besteht eine Übergangsfrist bis zum 27. Mai 2025.

4. Überwachung durch Behörden

In Deutschland sind die jeweiligen Landesbehörden für die Überwachung der Labore zuständig. Sie prüfen, ob Labore die MPBetreibV einhalten, und damit auch die Einhaltung der Rili-BÄK. Im Falle einer Akkreditierung Ihres Labors gemäß ISO 15189 ist die DAkkS für die Überwachung der Umsetzung der Norm zuständig.

Die Rechte der Mitgliedsstaaten bei der Überwachung von Gesundheitseinrichtungen sind in IVDR Artikel 5 (5) Satz 2 und 3 explizit erwähnt.

5. Fazit

a) Die IVDR stellt konkrete Forderungen an Labore

Obwohl bereits das MPG die Erfüllung der grundlegenden Anforderungen des Anhangs I der IVDD forderte, erreichte man keine flächendeckende Einhaltung dieser Vorgaben.

Die IVDR nimmt Labore nun europaweit einheitlich in die Pflicht.

  • Die eigenen Laboratory Developed Tests müssen Labore (weitgehend) konform zu den Anforderungen der IVDR entwickeln, herstellen und überwachen.
  • Sie sollen bevorzugt kommerziell verfügbare IVD nutzen und können eigene LDT nur dann anbieten, wenn die Produkte auf dem Markt nicht die erforderliche Leistung bieten.

Die bisherige Praxis war auch schwer nachvollziehbar: Weshalb sollten die regulatorischen Anforderungen an einen Labortest davon abhängen, ob er durch ein Labor oder einen IVD-Hersteller entwickelt wurde?

Viele medizinische Labore sind sich sowohl der bestehenden als auch der neuen Anforderungen nicht vollumfänglich bewusst. Es wird höchste Zeit, sich eingehend damit zu beschäftigen. Ein härterer Wettbewerb zwischen den Laboren sowie Rechtsstreitigkeiten mit IVD-Herstellern sind zu erwarten.

b) Ihre nächsten Schritte als medizinisches Labor

Prüfen Sie den Markt am besten sofort: Suchen Sie nach Produkten, deren Leistungsversprechen für dieselbe Patientenzielgruppe ihrem LDT entsprechen.

Es gibt kein solches Produkt am Markt? Glückwunsch, dann dürfen sie Ihren LDT anbieten! Folgende Vorgaben sollten Sie einhalten:

  • Ergänzen Sie Ihr Qualitätsmanagementsystem um Vorgaben für die Herstellung und die neuen Anforderungen der Rili-BÄK 2019.
  • Erfüllen Sie die zusätzlichen Anforderungen des Artikel 5 (5) der IVDR.
  • Ergänzen Sie die erweiterten Anforderungen des Anhangs I der IVDR.
Tipp
Über das Starter-Kit des Johner Instituts erhalten Sie Ihre kostenlose Version der Checkliste für den Anhang I der IVDR.

Gibt es jedoch ein äquivalentes Produkt auf dem gleichen Leistungsniveau im Markt, sollten Sie sich dringend eine Strategie für das Jahr 2022 überlegen. Das Johner Institut unterstützt Sie dabei gerne.

  1. Treffen Sie eine Entscheidung:
    • Test nicht mehr anbieten
    • Zugelassenen CE-IVD-Test kaufen und verwenden
    • Eigenen Test als CE-IVD in Verkehr bringen
  2. Bei der Entscheidung ‘Test als CE-IVD in Verkehr bringen‘:
    • Implementieren Sie ein QMS nach ISO 13485.
    • Suchen Sie sich eine Benannte Stelle.
    • Erfüllen Sie die weiteren Anforderungen der IVDR (jeweils abhängig von der Risikoklasse des Produkts), erstellen Sie die produktspezifische technische Dokumentation und erklären Sie die Konformität.

Änderungshistorie

  • 2021-04: Abschnitt 3. e) zu den Auswirkungen bei anhaltender Corona-Pandemie eingefügt. Redaktionelle Änderungen.

Hinweis

Das IVD-Team unterstützt Sie gerne bei der Umstellung auf die IVDR und bei der Einhaltung der Vorgaben für LDT.

Im Seminar IVDR für medizinische Labore gibt Ihnen unser Laborexperte Ulrich Hafen einen umfangreichen Überblick über die Anforderungen der IVDR an die Verwendung von LDT. Sie lernen, wie sie Ihre bestehenden in-house Tests konform betreiben und sind nach Abschluss des Seminars in der Lage neue LDT anhand eines erarbeiteten Fahrplans effizient IVDR-konform zu dokumentieren.

Wenn Sie jedoch bereits wissen, dass Sie künftig unter IVDR zum CE-IVD-Hersteller und Inverkehrbringer werden wollen, empfehlen wir Ihnen das IVDR-Seminar für Hersteller mit Dr. Sebastian Grömminger. Damit halten Sie die Trümpfe in der Hand, wenn in 2022 die Marktveränderungen durch die IVDR eintreten.


Mittwoch, 10. Februar 2021 | Prof. Dr. Christian Johner

Korrekturmaßnahmen und Vorbeugungsmaßnahme

Was die MDR verwechselt und weshalb Sie nicht von CAPA sprechen sollten

Die FDA (im 21 CFR part 820 – QSR) und die ISO 13485 unterscheiden Korrekturmaßnahmen (corrective actions), Vorbeugungsmaßnahme (preventive actions) und Korrekturen (corrections).

Leider unterscheiden die MDR und die IVDR diese Konzepte nicht präzise. Auch einige Hersteller glauben, „corrective and preventive actions“ zu CAPA zusammenfassen zu können. Doch das ist genauso unpräzise wie die mangelnde Unterscheidung zwischen Korrektur (correction) und Korrekturmaßnahme (corrective action).

Dieser Artikel definiert die Begriffe und hilft, Abweichungen in Audits und illegale Vermarktung von Produkten zu vermeiden, die durch diese Begriffsverwechslungen entstehen. Er nennt die regulatorischen Anforderungen und erläutert an Beispielen, wie die Begriffspaare „corrective action“ und „correction“ sowie „corrective action“ und „preventive action“ zu unterscheiden sind.

Beitrag lesen

Donnerstag, 5. November 2020 | Dr. Andrea Seeck

Klinische Bewertung von Software: Drei Beweise für die Konformität

Für die klinische Bewertung von Software gelten die gleichen gesetzlichen Anforderungen wie für die klinische Bewertung aller Medizinprodukte. Das heißt, als Hersteller von Medical Device Software (MDSW) müssen Sie genau wie alle anderen Hersteller eine klinische Bewertung für Ihr Produkt erstellen. Für Software, die ein In-vitro-Diagnostikum (IVD) darstellt, muss eine Leistungsbewertung durchgeführt werden.

Das wiederum erfordert klinische Daten zu dem Produkt, vielleicht aus einer klinischen Prüfung bzw. einer klinischen Leistungsstudie, oder zu einem nachgewiesenen Äquivalenzprodukt. Aber für Software ergibt dieser Ansatz oft wenig Sinn.

Doch das MDCG-Dokument MDCG 2020-1: Guidance on Clinical Evaluation (MDR)/Performance Evaluation (IVDR) of Medical Device Software zeigt einen möglichen alternativen Weg für Software-Produkte auf. Die Benannten Stellen haben nun erste klinische Bewertungen von Software akzeptiert, die von uns auf Basis dieses Dokuments erstellt wurden.

Beitrag lesen

Dienstag, 27. Oktober 2020 | Prof. Dr. Christian Johner

Computer-based Modeling & Simulation (CM&S): Ein Tool nicht nur für die schnellere Zulassung

Die computerbasierte Modellierung und Simulation (CM&S) werden bei der Entwicklung und Zulassung von Medizinprodukten und für den Markterfolg vieler Hersteller zunehmend entscheidend.

Dieser Artikel

  • verschafft eine Übersicht über die Möglichkeiten der Modellierung und Simulation,
  • nennt Hürden und regulatorische Voraussetzungen,
  • verlinkt die wichtigsten Quellen und
  • gibt konkrete Tipps zum Einsatz speziell für Medizinproduktehersteller.
Beitrag lesen

Donnerstag, 7. November 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

FDA Warning Letters und FDA Formular 483 (Form 483)

Wahrscheinlich gibt es wenige Dinge die Hersteller von Medizinprodukten mehr fürchten als einen Warning Letter durch die FDA.

Wenn Sie einen FDA Warning Letter erhalten, darf Ihnen kein Fehler mehr unterlaufen.

Erfahren Sie hier, wann Sie einen FDA Warning Letter bekommen, auf was Sie dann achten und wie Sie die Kuh wieder vom Eis bekommen.

Beitrag lesen

Dienstag, 1. Oktober 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

FDA Update: Nichts von der US-Behörde verpassen

Die FDA hat sich umfassende Transparenz auf die Fahnen geschrieben. Entsprechend publiziert die Behörde regelmäßig Informationen in einer Menge, die kaum noch überschaubar ist. Dieser Artikel hält Sie mit dem Wichtigsten auf dem Laufenden.

Beitrag lesen

Donnerstag, 26. September 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

Special 510(k): Wann die FDA diese „Abkürzung“ erlaubt

Mit der „Special 510(k)“, der „Abbreviated 510(k)“ und der „Traditional 510(k)“ unterscheidet die FDA drei 510(k)-Zulassungsverfahren. Mit der „Special 510(k)“ möchte die Behörde bei kleinen Änderungen der Produkte die Zulassung vereinfachen.

Lesen Sie hier, welche Aufwände Sie bei der Zulassung mit einer Special 510(k) sparen können und welche Voraussetzungen Sie dafür erfüllen müssen.
Beitrag lesen

Mittwoch, 25. September 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

De Novo Program der FDA

Das De Novo Verfahren, die FDA spricht auch vom „de novo program“ und vom „de novo submission process“, ist eines der Zulassungsverfahren für Medizinprodukte in den USA.

Dieses Verfahren können Hersteller– wie der Name „de novo“ vermuten lässt – für neuartige Produkte anwenden.

D.h. die Hersteller sollten einen De-Novo-Antrag für Produkte stellen, für die es kein vergleichbares Vorgängerprodukt („predicate device“) gibt, die die FDA aber wahrscheinlich in die Klasse I oder Klasse II klassifizieren würde.

Beitrag lesen

Dienstag, 24. September 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

Safer Technologies Program: Schneller in den US-Markt?

Mit dem Safer Technologies Program (STeP) möchte die FDA Herstellern innovativer Medizinprodukte einen neuen Zulassungsweg bahnen. Damit verfolgt die Behörde das Ziel, dass Patienten schneller von diesen Innovationen profitieren.

Lesen Sie in diesem Artikel, welche Vereinfachungen und Hilfestellungen die FDA für Sie als Hersteller vorsieht und welche Voraussetzungen Sie erfüllen müssen, damit Sie Ihre Produkte mit Hilfe des ‚Safer Technologies Programs‘ schneller und einfacher in den amerikanischen Markt zu bringen.
Beitrag lesen

Montag, 23. September 2019 | Prof. Dr. Christian Johner

Abbreviated 510(k) – Wann die Abkürzung erlaubt ist

Die „Abbreviated 510 (k)“ ist eines der drei 510(k)-Zulassungsverfahren, die die FDA anbietet.

Dieser Artikel verrät Ihnen,
  • welche Arbeit Sie sich bei der Zulassung durch die „Abbreviation“ sparen können,
  • welche Voraussetzungen Sie dafür erfüllen müssen und
  • weshalb der Begriff „abbreviated“ irreführend sein kann.
Beitrag lesen