Unter Prozessvalidierung versteht man den Nachweis, dass ein Prozess die Anforderungen an seine Prozessergebnisse erfüllt.
Lernen Sie, wann Sie welche Prozesse (im Software-Kontext) validieren müssen und wie Ihnen das einfach gelingt. Finden Sie auch heraus, was Prozessvalidierung mit PQ, IQ und OQ zu tun hat.
Prozessvalidierung: Was ist das genau?
a) Definition des Begriffs „Validierung“
Die ISO 9000:2015 definiert eine Validierung wie folgt:
Bestätigung durch Bereitstellung eines objektiven Nachweises, dass die Anforderungen für einen spezifischen beabsichtigten Gebrauch oder eine spezifische beabsichtigte Anwendung erfüllt worden sind.
Quelle: ISO 9000:2015
Die Norm merkt an, dass der objektive Nachweis, der für eine Validierung notwendig ist, das Ergebnis eines Tests oder einer anderen Form der Bestimmung wie beispielsweise alternativer Berechnungen sei.
b) Definition des Begriffs „Prozess“
Die ISO 13485 greift bei der Definition des Begriffs Prozess erneut auf die ISO 9000:2015 zurück. Diese versteht unter einem Prozess:
Satz zusammenhängender oder sich gegenseitig beeinflussender Tätigkeiten, der Eingaben zum Erzielen eines vorgesehenen Ergebnisses verwendet.
Quelle: ISO 9000:2015
Beispiele für Prozesse sind:
- Entwicklungsprozess
- Sterilisationsprozess
- Produktionsprozess
- Einstellungsprozess
- Verkaufsprozess
Für das weitere sollten wir noch festhalten, dass Prozesse nicht nur Inputs („Eingaben“) und Outputs („Ergebnisse“) hat, sondern auch Ressourcen wie Menschen und Maschinen (einschließlich Software/IT) benötigt.
c) Prozessvalidierung
Setzt man beide Definitionen zusammen, ergibt sich, dass eine Prozessvalidierung eine Bestätigung durch Bereitstellung eines objektiven Nachweises ist, dass ein Prozess die beabsichtigten Prozessergebnisse liefert.
Beispielsweise würde man bei einem Entwicklungsprozess sicherstellen, dass das Entwicklungsergebnis die Anforderungen („Design Input“) erfüllt. Bei einem Sterilisationsprozess würde man sicherstellen, dass das zu sterilisierende Gut wirklich steril ist.
Die FDA definiert den Begriff direkt:
Process validation means establishing by objective evidence that a process consistently produces a result or product meeting its predetermined specifications.
Quelle: FDA
Praxistipps zum Validieren von Prozessen
a) Nur relevante Parameter validieren
Produkte verfügen meist über mehrere Eigenschaften, die die Hersteller sicherstellen müssen. Die Entscheidung, ob eine Validierung notwendig ist, müssen Sie nicht pro Produkt/Prozess treffen, sondern pro Eigenschaft (Parameter). Ein stark vereinfachtes Beispiel:
Eine Spritze muss steril sein und über eine bestimmte Länge verfügen. Den Parameter „Länge“ können Sie einfach verifizieren. Sie müssten den Prozess also nicht daraufhin validieren, ob er Spritzen mit der korrekten Länge produziert – es sein denn, Sie möchten die 100%-Prüfung der korrekten Länge nicht durchführen.
Den Parameter „Sterilität“ können Sie hingegen nicht durch eine „Endprüfung“ gewährleisten, weil das eine zerstörende Prüfung wäre. Eine Prozessvalidierung ist hier notwendig.
b) Verifizierungsprozess validieren?
Falls Sie eine automatisierte 100%-Prüfung der Länge durchführen, ist diese automatisierte Prüfung ebenfalls ein Prozess oder Prozessschritt, den Sie zu validieren haben. Falls dieser Prozess oder Prozessschritt Software oder Computer-Systeme enthält, müssen Sie diese validieren. Wie Sie vorgehen können, beschreibt ein Artikel zur Computer System Validation CSV.
c) Statt validieren verifizieren
Im manchen Fällen ist zwar eine Endprüfung unmöglich, allerdings eine Prüfung des Produktparameters bereits in einem Zwischenschritt. Wenn Sie beispielsweise die korrekte Montage einer Komponente verifizieren können, was am Endprodukt nicht möglich ist, müsste der Prozess nicht notwendigerweise daraufhin validiert werden, ob die Komponentenmontage korrekt erfolgt.
| Produkt-Parameter | Prozess-Schritt 1 | Prozess-Schritt 2 | … | End-Test | Validierung notwendig? |
| Parameter 1 | Kein Test notwendig | Kein Test notwendig | Test durchgeführt | Nein | |
| Parameter 2 | Kein Test notwendig | Test durchgeführt | Kein Test möglich | Nein | |
| Parameter 3 | Kein Test möglich | Kein Test möglich | Kein Test möglich | Kein Test möglich | Ja |
| … |
d) Prozessvalidierung und PQ, IQ und OQ
Oft unterscheiden Firmen (besonders im Pharmaumfeld) folgende Phasen der Prozessvalidierung:
- IQ: Diese erste Prüfung beim Kunden während der Installation soll sicherstellen, dass das Gerät gemäß der Spezifikation geliefert, aufgebaut und installiert wurde, den Anforderungen der Nutzer entspricht und auch die Dokumentation vorliegt. Hier werden Grundlagen für Kalibrierung, Wartung und Reinigung gesetzt. Man sollte mal in der Anleitung schauen :-).
- OQ: Die umfangreichste Prüfung sollte prüfen, ob das Gerät spezifikationsgemäß arbeitet, v.a. auch an den Spezifikationsgrenzen, um zu wissen, was worst case passiert.
- PQ ist dann nur noch der Beweis, dass der Prozess auch unter normalen Bedingungen läuft. Diese Prüfung hat u.a. die Messgenauigkeit (inkl. Kalibrierung und Justierung) zum Ziel. Es geht auch um die Langzeit-Stabilität. In der Pharmawelt probiert man mindestens 3 Batches aus. Ein P-Diagramm zeigt, was beeinflussende Faktoren sind wie Umgebungsbedingung, Arbeitsschritte, Prozessparameter, Materialeigenschaften. Hier kommen Sampling-Plans ins Spiel.
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Regulatorische Anforderungen an die Prozessvalidierung
a) Forderungen der ISO 13485
Die ISO 13485:2016 fordert wie schon die ISO 13485:2010 die Prozessvalidierung unter folgenden Umständen:
- Bei dem Prozess handelt es sich um einen Produktions- oder Dienstleistungsprozess
- Die Ergebnisse dieses Prozesses können oder werden nicht verifiziert z.B. durch eine Messung.
- Die Defizite bei diesen Prozessergebnissen würden erst auffallen bei Verwendung des Produkts oder nachdem die Dienstleistung in Anspruch genommen wurde.
Falls diese Bedingungen zutreffen, ist die Prozessvalidierung vorgeschrieben. Dazu muss das Unternehmen Verfahren festlegen einschließlich
- Kriterien für die Bewertung des Prozesses
- Qualifikation des Personals
- Anwendung von Methoden und Verfahren
- Dokumentation/Aufzeichnungen
- Re-Validierung
- Freigabe von Änderungen an Prozessen.
Falls im Rahmen dieser Prozesse Software genutzt wird, ist diese Software zu validieren.
b) Weitere nationale und internationale relevante Vorschriften
Die inzwischen nicht mehr existente Global Harmonization Task Force GHTF hat ein Dokument GHTF SG 3 NB 99:10:2004 zur Prozessvalidierung veröffentlicht, das inzwischen vom IMDRF „verwaltet“ wird.
Die Zentralstelle der Länder ZLG hat ebenfalls ein Dokument veröffentlich, das die Nummer ZLG 3.9 B 18 und den Titel „Validierung von Prozessen der Produktion und der Dienstleistungserbringung (einschließlich Software)“ trägt.
Weiter sollten Sie die Good Manufacturing Practices und den GAMP5-Guide im Auge behalten.
c) Forderungen der FDA
Die FDA beschreibt in den Quality System Regulations, konkret im 21 CFR 820.75, die Anforderungen an die Prozessvalidierung:
Auch sie fordert diese nur, wenn die Prozessergebnisse nicht verifiziert werden können. Diese Validierungsaktivitäten müssen umfassen:
- Die durchgeführten Aktivitäten müssen mit Datum und Unterschrift dokumentiert werden.
- Verfahren müssen festgelegt werden, mit denen die Prozessparameter überwacht werden.
- Nur qualifizierte Personen dürfen die Prozesse validieren.
- Die Methoden und Daten zur Kontrolle und Überwachung der Prozesse, das Datum der Durchführung und die durchführenden Personen sowie das relevante Equipment sind zu dokumentieren.
- Bei Änderungen muss der Hersteller bewerten, ob eine Re-Validierung notwendig ist, und diese dann bei Bedarf durchführen.
Die Anforderungen an die Validierung von Software nennt die FDA im „Guidance Document Software Validation “.
Professor Johner geht in dieser Episode den Fragen nach, welche Prozesse und Prozessschritte die Hersteller im Auge behalten sollten, welche Risiken die Hersteller im Blick behalten und beherrschen müssen, an welche regulatorischen Vorgaben (Gesetze, Normen usw.) sie dabei gebunden sind, welche typischen Fehler Hersteller machen und wie sie vorgehen sollten, um Probleme bei Audits und Inspektionen oder im schlimmsten Fall bei der Anwendung der Produkte am Patienten zu vermeiden.
Diese und weitere Podcast-Episoden finden Sie auch hier.
Sehr geehrter Herr Professor Johner,
mir geht es bei meinem Beitrag nur um Fertigungsprozesse. In dem von Ihnen zitierten ZLG Dokument ist der Fertigungsprozess Löten genannt. Ist es richtig, dass es hier ausschließlich um automatisches Löten in einer Lötstraße geht, oder muss der Prozess oder wohl besser die Tätigkeit Handlötung auch validiert werden? Hier hängt das Ergebnis ja ausschließlich von der Fertigkeit der Person ab, wenn Lötgerät und Lot vorgegeben sind. Wie sehen Sie das?
Mit freundlichen Grüßen,
Werner Neumüller
Sehr geehrter Herr Neumüller,
ich glaube nicht, dass die ZLG die Anforderungen an die Prozessvalidierung auf automatisierte Prozesse beschränken will. Allerdings könnte man bei dem manuellen Löten argumentieren, dass der Vorgang immer mit einer direkten Überprüfung des Ergebnisses einhergeht. Man sieht i.d.R. der Lötstelle an, ob sie etwas taugt – zumindest wann man sein Fach beherrscht. Dann bedürfte es dieser Validierung nicht.
Prozesse, deren Prozessergebnisse man nicht (ausreichend) prüft oder prüfen kann, bedürfen der Validierung unabhängig davon, ob der Prozess manuelle Tätigkeiten umfasst.
Beste Grüße, Christian Johner
Sehr geehrter Herr Professor Johner,
wenn es bei einem Fertigungsprozess mehrere Anlagen gibt (die gleichen Anlagen vom gleichen Hersteller und haben den gleichen Aufbau) und das Worst-Case Produkt wird nur auf einer davon hergestellt, da es nur ein Werkzeug dafür genügt. Muss man hier nur die betreffende Anlage qualifizieren dann den Prozess validieren und die anderen Anlagen nur qualifizieren oder muss man für jede Anlage separat das Worst-Case Produkt definieren.
Beste Grüsse, Ferhad Mussa
Sehr geehrter Herr Mussa,
eine Beschränkung auf den Worst Case reicht i.d.R. nicht aus. Sie müssen im Risikomanagement für jedes Produkt (und damit jede Anlage, die es produziert,) die Risiken identifizieren, die in diesem Fall bei der Produktion entstehen können. Sie müssen dann abwägen, ob diese Risiken akzeptabel sind. Entsprechende Maßnahmen müssen Sie ergreifen, entsprechend streng müssen Sie den Prozess beherrschen und validieren.
Es geht auch deshalb nicht nur um den Worst-Case, weil der Worst-Case mit einem hohen Schweregrad korreliert. Hier geht es aber um Risiken. D.h. ein weniger schlimmer Fall könnte zu höheren Risiken führen, weil dessen Wahrscheinlichkeit höher ist.
Beste Grüße, Christian Johner
Hallo,
wir führen einen Wärmebehandlungsprozess durch, ist das Schreiben und prüfen eines Glühdiagramms eine Verifizierung?
Validiert wurde die Parameter des Glühen durch die Ermittlung der mechanischen Werte des Produktes.
Gruß
T. Siemon
Sehr geehrte Frau Siemon,
danke für Ihre Frage!
Das Schreiben eines Glühdiagramms ist eher keine Verifizierung. Es kann aber sein, dass das Diagramm die Ergebnisse einer konkreten Messung darstellt, die eine Verifizierung sein könnte.
Es wäre darauf zu achten, dass die Werte in dem Diagramm nachweisen, dass eine spezifizierte Eigenschaft nachweisen. Den eine Verifizierung ist als eine objektive Prüfung definiert, die nachweist, das spezifizierte Eigenschaften erfüllt sind.
Beste Grüße, Christian Johner
Sehr geehrter Herr Prof. Johner,
erst einmal vielen Dank für die interessanten und hilfreichen Beiträge.
Zur Definition eines „Prozesses“ im Sinne der DIN EN ISO13485:2016, in Kapitel 0.3 findet man folgendes:
„Jegliche Tätigkeit, die eine Eingabe erhält und diese in ein Ergebnis umwandelt, kann als Prozess
angesehen werden.“
Folglich wären nach meinem Verständins lediglich „Herstellprozesse“, also wo eine Eingabe in ein Ergebnis/Output umgewandelt wird, im Scope einer Prozessvalidierung, ist das richtig?
„Verifizierungsprozesse“ haben für mich nichts mit Prozessvalidierung zu tun. Hier geht es meiner Meinung nach, je nachdem, eher in Richtung CSV oder Qualifizierung eine Prüfstands oder Testmethodenvalidierung, oder bringe ich da etwas durcheinander?
Generell verwirrt das die Kollegen, nicht nur außerhalb QA/QS oft sehr und das, meiner Meinung nach, zu Recht.
Ich wäre Ihnen sehr dankbar, wenn Sie zu den Begriffen Klarheit schaffen könnten: Equipment-Qualifizierung, Prozessvalidierung, CSV, TMV; wann ist was notwendig?
Vielen Dank im Voraus.
Mit freundlichen Grüßen
M. Koch
Sehr geehrte/r M. Koch,
Ihre Kritik hat mich erreicht.
Besten Dank für Ihre wichtigen und hilfreichen Hinweise.
Ihre Einschätzung, dass Prozesse ein Prozessergebnis haben müssen, teile ich. Der möglichen Schlussfolgerung, dass nur Herstellungsprozesse dazu zählen, kann ich noch nicht ganz folgen. Auch ein Audit kann und sollte als Prozess durchgeführt werden. Das Ergebnis sind dabei u.a. Aufzeichnungen und eine Bewertung.
Ein weiterer Typ an Prozessen sind die Prozesse, die der Überprüfung dienen. z.B. das Usability-Testing oder die Überprüfung der Software wären als Prozesse abbildbar. Auch Prozesse selbst können Gegenstand von Überprüfungen sein. Und auch diese Überprüfungen können und sollten in Form von Prozessen stattfinden. Dann sind wir bei der Prozessvalidierung.
Der Begriff „Verifizierungsprozess“ ist in der Tat etwas unglücklich. Ich werden Ihrer Aufforderung gerne nachkommen, bei Gelegenheit, diesen Absatz zu überarbeiten und die Links zu verwandten Begriffen besser herausarbeiten.
Nochmals danke für diese Hinweise.
Beste Grüße, Christian Johner
Sehr geehrter Herr Prof. Dr. Johner,
vielen Dank für die schnelle Antwort auf meinen Kommentar.
Die Folgerung, dass nur Herstellungsprozesse dazu zählen, mache ich an dem unscheinbaren Wort „umwandeln“ fest, denn nur bei solchen wird ja etwas, in dem Fall Material in ein Produkt, umgewandelt.
Beim Verifizieren oder Überprüfen folge ich einem bestimmten Ablauf/Prozess, aber wandle ja nichts in dem Sinne um. Deshalb würde ich persönlich hier nicht den Prozess des Überprüfens validieren, sondern das Prüfequipment qualifizieren, also dessen prinzipielle Eignung nachweisen.
Es ist gut möglich, dass ich mich da in etwas verzettelt habe, da ich versuche die angesprochenen Themen „Prozess-, Computersystem-, Testmethodenvalidierung und Equipmentqualifizierung“ sinnvoll und klar voneinander zu trennen und deren Anwendungsbereiche herauszuarbeiten.
Deshalb bin ich Ihnen und Ihrem Team sehr dankbar über die bereits bestehenden interessanten Beiträge zu Inhalten der 13485 und auch die Möglichkeit, diese kommentieren zu können. Ich freue mich über weitere solcher Beiträge.
Beste Grüße,
M.Koch
Sehr geehrter Herr Prof. Johner,
vielen Dank für Ihre zahlreichen, hilfreichen Blog Einträge. Ich stöbere gern mal nach Tipps und Tricks. Auf diesen Beitrag bin ich mit dem Hintergedanken gestoßen, einen PMS Prozess zu validieren. Die MDR drückt immer wieder klar und deutlich aus, dass die PMS Prozesse „effective and appropriate“ sein sollen. Haben Sie einen Tipp, wie ich eine Prozessvalidierung demnach für PMS gestalten kann?
Dabei habe ich im Kopf, dass der Prozess auch outsourced sein kann an den EC-Rep bzw. Importeure/ Distributoren.
Ganz liebe Grüße! Und vielen Dank im Voraus.
Josefine Wagener
Sehr geehrte Frau Wagener,
das ist wirklich eine großartige Frage!
Für die Validierung des PMS-Prozess hätte ich folgende Ideen:
Soweit meine ersten Gedanken.
Viele Grüße, Christian Johner
Sehr geehrter Herr Johner,
für die Validierung des Aufbereitungsprozesses unserer Medizinprodukte nach ISO 17664 stellt sich für uns die Frage nach einem angemessenen AQL zur Festlegung unserer Stichprobengröße nach ISO 2859. Für Gesichtsmasken, zB., legt die DIN EN 14683:2019-10 sich mit einem AQL von 4% eindeutig fest. Was sind ihre Erfahrungen für akzeptierte AQLs?
Besten Dank,
Fabian Kaiser
Sehr geehrter Herr Kaiser,
danke für Ihre Frage!
Meines Wissen gibt es keine allgemeingültigen Festlegung für die AQLs. Wenn die Benannten Stellen diese überhaupt ansprechen (nicht alle Auditoren sind Expert:innen in Statistik), orientieren sie sich am Stand der Technik. Der wiederum hängt vom jeweiligen Kontext (u.a. Risiko) und den zu prüfenden Werten ab bzw. deren Relevanz für die Konformität und die Sicherheit des Medizinprodukts.
Beste Grüße, Christian Johner
Meine Frage wäre folgende zur Validierung eines Lasergerätes für Medizinprodukte:
– gibt es eine Vorgabe wieviel Teile aus verschiedenen Chargen validiert werden müssen?
– würden zum Beispiel 20 Teile aus zwei verschiedenen Chargen ausreichen die gelasert werden?
Mit frdl. Grüßen
X. Matthies
Lieber Herr Matthies,
ich empfehle Ihnen, zunächst zu prüfen, ob es spezifische Normen bzgl. der Akzeptanzkriterien des zugrundeliegenden Laserprozesses gibt. Diese Normen würden Ihnen bestenfalls die Stichprobengröße je Chargengröße vorgeben. Ihren Risikomanagement-Prozess können Sie nutzen, um das Akzeptanzlevel je Prozessparameter zu begründen. Mithilfe der Norm 16269-6 können Sie die Stichprobengröße für OQ und PQ herleiten. Ein Ansatz, drei Chargen für die PQ zu nutzen, leitet sich vermutlich aus der Arzneimittelherstellung ab. Dieser Ansatz gilt jedoch nicht für Medizinprodukte. Bei Medizinprodukten muss der Hersteller die Anzahl an Chargen und auch die Stichprobengröße unter Berücksichtigung der relevanten Einflussparameter für den zugrundeliegenden Prozess bestimmen und begründen.
Mit den allerbesten Grüßen,
Catharina Bertram