Klinische Prüfungen von Medizinprodukten versuchen die meisten Hersteller um jeden Preis zu vermeiden. Kein Wunder: Eine klinische Prüfung ist zeit- und kostenintensiv und die regulatorischen Anforderungen daran sind umfangreich und komplex.

Dieser Artikel beschreibt, wann klinische Prüfungen notwendig sind, wie diese ablaufen und welche regulatorischen Anforderungen beachtet werden müssen. Er nennt auch die sieben größten Herausforderungen, die die Hersteller bewältigen müssen.

1. Klinische Studien und klinische Prüfungen von Medizinprodukten

a) Definition

Definition: Klinische Prüfung

„systematische Untersuchung, bei der ein oder mehrere menschliche Prüfungsteilnehmer einbezogen sind und die zwecks Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts durchgeführt wird“

Quelle: MDR, Artikel 2, Absatz 45

Das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz MPDG definiert den Begriff „Sonstige klinische Prüfungen“:

Definition: Sonstige klinische Prüfung
„[…] eine klinische Prüfung, die
  1. nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,
  2. nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/745 nachzuweisen,
  3. der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und
  4. außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) 2017/745 erfolgt“
Quelle: MPDG

b) Zielsetzung der klinischen Prüfungen

Die Medizinproduktehersteller müssen bei den klinischen Prüfungen beweisen, dass ihre Produkte sicher sind und die versprochene klinische Leistung und den versprochenen Nutzen bringen – einen Nutzen, der die Risiken überwiegt. Sie sind verpflichtet, diesen Nachweis anhand klinischer Daten zu führen. Sind diese klinischen Daten nicht in ausreichender Menge oder Güte vorhanden (z.B. in der wissenschaftlichen Literatur), müssen die Hersteller diese Daten im Rahmen klinischer Prüfungen erheben.

Vorsicht!

Beachten Sie, dass sich die hier genannte Zielsetzung auf die „klinischen Prüfungen“, nicht auf die „sonstigen klinischen Prüfungen“ beziehen.

c) Abgrenzung von klinischen Prüfungen und klinischen Studien

Die EN ISO 14155:2011 besagt in den Anmerkungen zur Definition des Begriffs klinische Prüfung, dass diese mit klinischen Versuchen gleichbedeutend ist. Diese Gleichsetzung führt in der Praxis jedoch zu Missverständnissen und regulatorischen Problemen.

Spricht man bei Arzeimitteln von „klinischen Studie“, verwendet man bei Medizinprodukten den Begriff „klinische Prüfung“. Dies taten bereits das MPG als auch die MDD.

Allerdings kannten weder das MPG noch die MDD den Begriff der „sonstigen klinischen Prüfungen“. Daher fand der Begriff der „klinischen Studien“ bei experimentellen Prüfungen und in der Grundlagenforschung Anwendung.

Inzwischen hat die EU-Medizinprodukteverordnung MDR den Begriff der „sonstigen klinischen Prüfungen“ eingeführt und subsumiert darunter auch die Grundlagenforschung und Machbarkeitsstudien; sie spricht von „der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen“. Daher sollte der Begriff der „klinischen Studie“ im Kontext von Medizinprodukten nicht mehr verwendet werden.

Vielmehr sollten die Hersteller unterscheiden die „klinischen Prüfung“ und die „sonstigen klinischen Prüfungen“ und innerhalb derer die jeweiligen Zielsetzungen.

Abb. 1: Klinische Prüfungen und "sonstige klinische Prüfungen" unterscheiden sich abhängig von der Zielsetzung. Den Begriff "klinische Studie" nutzt die MDR bei Medizinprodukten nicht.
Abb. 1: Klinische Prüfungen und „sonstige klinische Prüfungen“ unterscheiden sich abhängig von der Zielsetzung. Den Begriff „klinische Studie“ nutzt die MDR bei Medizinprodukten nicht.
Vorsicht!

Beachten Sie: Für klinische Prüfungen und für sonstige klinische Prüfungen von Medizinprodukten gelten zwar nicht die gleichen regulatorischen Anforderungen. Allerdings ist in beiden Fällen zu prüfen, ob das BfArM zu involvieren ist. In beiden Fällen mussten und müssen die Anforderungen der MDR beachtet und i.d.R eine Ethik-Kommission um Genehmigung gebeten werden.

Beispiel

Folgendes Beispiel illustriert die Abgrenzung:

 Sonstige klinische Prüfung Klinische Prüfung
ZweckSonstige Zwecke und NICHT im Rahmen des Konformitäts­bewertungs­verfahrens: Klinische Prüfungen, die nicht zu einem der in Artikel 62 Absatz 1 MDR genannten Zwecke durchgeführt werden.
(Artikel 82 MDR)
a) zur Feststellung und Überprüfung, dass ein Produkt so ausgelegt, hergestellt und verpackt ist, dass es unter normalen Verwendungs­bedingungen für einen oder mehrere der aufgelisteten spezifischen Zwecke geeignet ist und die von seinem Hersteller angegebene bezweckte Leistung erbringt;
b) zur Feststellung und Überprüfung des von seinem Hersteller angegebenen klinischen Nutzens eines Produkts;
c) zur Feststellung und Überprüfung der klinischen Sicherheit des Produkts und zur Bestimmung von bei normalen Verwendungs­bedingungen gegebenenfalls auftretenden unerwünschten Neben­wirkungen des Produkts und zur Beurteilung, ob diese im Vergleich zu dem von dem Produkt erbrachten Nutzen vertretbare Risiken darstellen.
(Artikel 62 MDR)
SituationEin Forscherteam nutzt ein (bereits zugelassenes) Kernspingerät, um MRT-Sequenzen zu erproben, zu kombinieren und zu verbessern, um so eine bestimmte Krebserkrankung zuverlässiger diagnostizieren zu können. Sie probieren diese Mess­sequenzen an Patienten aus, bei denen die Krebs­diagnose über eine Histologie bereits gesichert bzw. ausgeschlossen ist.Anschließend baut ein Hersteller die vom Forscherteam entwickelten MRT-Sequenzen in die nächste Version seines Kernspin­geräts ein. Weil die klinischen Daten des Forscher­teams nicht ausreichend sind (z.B. weil nicht genügend Patienten untersucht wurden oder sich die Daten nicht 1:1 übertragen lassen), führt der Hersteller eine klinische Studie durch mit dem Gerät und den neu entwickelten Sequenzen, um Nutzen und Leistungs­fähigkeit seines neuen Medizin­produkts zu beweisen. Dazu ist er im Rahmen der Konformitäts­bewertung („Zulassung“) verpflichtet.
BewertungDieses „Ausprobieren“ stellt eine „klinische Studie“ dar, d.h. eine „sonstige klinische Prüfung“, und bedingt die Zustimmung einer nach nationalem Recht eingesetzten Ethik-Kommission und ist somit genehmigungspflichtig ist.Diese „Zulassungsstudie“, wurde bisher auch „MPG-Studie“ genannt, ist eine klinische Prüfung im Sinne des Medizinprodukte­rechts und wird in der MDR in Artikel 62 Absatz 1 ff reguliert.

Tabelle 1: Beispiel zur Illustration der Abgrenzung von „klinischen Prüfungen“ und „sonstigen klinischen Prüfungen“.

Besonders bei Medizinprodukten, die auf neuen Verfahren beruhen, tun die Hersteller sich schwer, eine Abgrenzung vorzunehmen: Dient die klinische Prüfung dazu, das Verfahren auszuprobieren bzw. zu entwickeln? Oder dient sie dazu, bereits die klinischen Daten für die Zulassung des Medizinprodukts zu sammeln? Oder beides? Hersteller sollten dies eindeutig festlegen.

d) Klassifizierung von „klinischen Prüfungen“ im Kontext von Medizinprodukten

Weitere Typen von „klinischen Prüfungen“ sind die Post-Market-Clinical-Follow-Up-Studien (PMCF-Studien) und die Anwendungsbeobachtungen.

Anwendungsbeobachtungen zeichnen sich dadurch aus, dass keine Maßnahmen vorliegen, d.h. keine Eingriffe in den Prozess der Diagnose oder Therapie.

Alle klinischen „Studien“ mit Medizinprodukten sind klinische Prüfungen. Es gibt unterschiedliche Typen:

TypZielZeitpunkt bezogen auf Inverkehr­bringungEingriff in Diagnose oder Therapie
Forschungs­studie (eine Form einer „sonstigen klinischen Prüfung“), Artikel 82 MDR und § 24 MPDG)Erkenntnisse gewinnen, Machbarkeit feststellenvorherja und nein
Zulassungs­studie (klinische Prüfung), Artikel 62 Absatz 1 MDR)Sicherheit, Nutzen und Leistungsf­ähigkeit eines (ansonsten fertigen) Produkts nachweisenvorherja
PMCF-Studie (klinischen Prüfung mit einem Produkt, das die CE-Kennzeichnung trägt, Artikel 74 MDR)Sicherheit, Nutzen und Leistungs­fähigkeit eines im Markt befindlichen Produkts nachweisennachherja
Anwendungs­beobachtung (entweder eine sonstige klinische Prüfung oder eine Form einer PMCF-Studie)Entweder zu Forschungs­zwecke ohne Nachweis von Sicherheit, Nutzen und Leistungs­fähigkeit
oder
Zum Nachweis von Sicherheit, Nutzen und Leistungs­fähigkeit eines im Markt befindlichen Produkts
nachher und ggf. vorhernein

Tabelle 2: Klinische Prüfungen unterscheiden sich anhand ihrer Ziele und dem Zeitpunkt der Durchführung.

Beispiele für „Maßnahmen“:

  • Zusätzliche Ultraschall-Untersuchung
  • Zusätzliche Blutabnahme
  • Erweiterte körperliche Untersuchung
  • Zuweisen (auch randomisiert) des Patienten zu einer Kontrollgruppe, die anders untersucht oder behandelt wird als eine andere Gruppe

Würde man hingegen medizinisches Personal nur bei seiner Arbeit beobachten oder Patienten befragen, würde man nicht von einem Eingriff bzw. einer Maßnahme sprechen. Es läge keine klinische Prüfung vor. Man spricht in diesem Fall von einer nicht-interventionellen klinischen Prüfung (z. B. Anwendungsbeobachtung) .

2. Kategorisierung von klinischen Prüfungen

a) Möglichkeiten der Kategorisierung

Klinische Prüfungen lassen sich nach verschiedenen Aspekten kategorisieren:

  1. Nach Zweck (z.B. Zulassung, Erforschung, etc. s.o.)
  2. Nach Phase ( am Anfang der Entwicklung, vor der Zulassung, nach der Zulassung, etc. Die Einteilung in die Phasen 0 bis IV findet sich v.a. bei Medikamentenstudien und ist hier nicht Gegenstand der Betrachtung.
  3. Nach Studiendesign (s.u.)

b) Kategorisierung nach Studiendesign

Diese Kategorisierung basiert auf den Attributen des Studiendesigns, beispielsweise:

  1. Anzahl der Patienten (< 100, > 1000 (= Kohorte))
  2. Anzahl der Studienzentren (z.B. multizentrisch)
  3. Zeitpunkt der Planung: retrospektiv versus prospektiv
  4. Verblindung: unverblindet („open label“), einfach verblindet („single blinded“), doppel verblindet („double blinded“)
  5. Randomisiert/nicht randomisiert: Einteilung der Patienten in Studienarme nach dem Zufallsprinzip
  6. Mit oder ohne den Einsatz von Placebos („placebo-kontrolliert“)
  7. Zeitraum: Longitudinale Studien verfolgen Patienten über einen längeren Zeitraum, teilweise über deren ganzes Leben.
  8. Interventionell, nicht interventionell

Abhängig von diesen Attributen definieren sich verschiedene Studiendesigns. Die folgende Tabelle nennt Beispiele.

StudiendesignWissenschaftliche AussagekraftAnzahl PatientenAnzahl ZentrenZeitpunkt der PlanungVerblindungRandomisiertZeitraumInter-ventionell
Randomisierte Studiesehr hochmehrere bis vielemeist mehrereprospektivja/neinjaabh. vom Zielja
Kohorten-Studiehochvielemeist mehrereprospektiv / retrospektivja/neinneinJahreja
Querschnittsstudiemittelvielemeist mehrereprospektivneinneinZeitpunkt, ggf. mehrere ja
Fallseriemittel bis hochmehrere bis vieleeins oder mehrereprospektiv / retrospektivja/neinja/neinabh. vom Zielja
Fallstudieniedrigeinereinesprospektiv / retrospektivneinneinmeist Zeitpunktja/nein

Tabelle 3: Das Studiendesign bestimmt die wissenschaftliche Aussagekraft einer klinischen Prüfung.

Die MDR fordert, dass die Hersteller das Evidenzniveau bestimmen. Je höher das Evidenzniveau ist, umso höher muss die wissenschaftliche Aussagekraft sein.

Das Ziel der klinischen Prüfung und der darauf abgestimmt primäre Endpunkt bestimmen das Design. Aus diesem ergeben sich die Evidenz und die wissenschaftliche Aussagekraft.

Eine randomisierte klinische Prüfung ist nicht immer möglich. Man kann auch eine Fallserie prospektiv und kontrolliert durchführen und dadurch Level 3. erreichen. Dieses Level allein bestimmt jedoch auch nicht die wissenschaftliche Aussagekraft.

3. Klinische Prüfungen in der Praxis

a) Phasen und Aktivitäten

Die klinischen Prüfungen von Medizinprodukten erfolgen meist in Phasen, die idealerweise sequenziell durchlaufen werden, in der Praxis manchmal auch iterativ.

Ablauf von klinischen Prüfungen
Abb. 2: Phasen der klinischen Prüfung
  1. Ziele festlegen
    In der ersten Phase ermitteln die Hersteller als Sponsor der klinischen Prüfung die regulatorischen Anforderungen, entscheiden über die Notwendigkeit einer klinischen Prüfung und legen deren Ziele im Groben fest.
  2. Klinische Prüfung planen
    Anschließend formulieren die Hersteller – meist mit Hilfe von Biostatistikern – die Hypothesen und Ziele genauer und legen das Studiendesign fest. Sie planen den Ablauf der Studie, wählen Personen aus und stellen Budgets bereit.
  3. Klinische Prüfung vorbereiten
    Die Hersteller wählen die Prüfzentren und klinischen Prüfer aus und holen das Votum von Ethik-Kommissionen bzw. Behörden ein. Sie bereiten die Prozesse (inkl. Dokumentation) und Werkzeuge (z.B. elektronische Datenerfassung) vor und schulen die Beteiligten.
  4. Klinische Prüfung durchführen
    Die Prüfärzte und das beteiligte medizinische Personal erheben die Daten. Die klinischen Monitore überprüfen die Daten fortlaufend auf Plausibilität und Vollständigkeit und die Durchführung am Prüfzentrum im Rahmen von Besuchen vor Ort. Die Datenmanager werten die Daten begleitend aus, um bei Problemen Behörden informieren bzw. die klinische Prüfung anzupassen oder abzubrechen zu können.
  5. Daten auswerten, Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts bewerten
    Die Hersteller bzw. deren Dienstleister werten die Daten aus. Sie bewerten, ob die Hypothesen verifiziert und damit die Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts belegt werden konnten. Sie erstellen Berichte und die klinische Bewertung.

b) Die sieben größten Fehler bei klinischen Prüfungen

Das Johner Institut stößt bei Herstellern, die als Sponsoren klinische Prüfungen durchführen, regelmäßig auf folgende Fehlerquellen:

  1. Unklarheit über Notwendigkeit einer klinischen Prüfung
    Die Hersteller wissen nicht, ob eine klinische Prüfung überhaupt notwendig ist. Insbesondere ist unklar, ob die bisherigen Daten ausreichen, um die Sicherheit und Leistungsfähigkeit zu belegen. Eine unnötig durchgeführte Prüfung ist eine Verschwendung von Zeit und Geld. Wenn dagegen eine klinische Prüfung vorgeschrieben ist, aber nicht durchgeführt wurde, gefährdet das die rechtskonforme Vermarktung.
  2. Unpräzise oder falsche Ziele
    Die Hersteller müssen genau festlegen, welche sogenannten „Endpunkte“ die Studie mit klinischen Daten belegen muss. Andernfalls laufen sie Gefahr, dass die Studie zwar eine Hypothese beweist, dieser Beweis aber nicht geeignet ist, um die Sicherheit, die Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen zu belegen.
  3. Falsches Studiendesgin
    Die Bedeutung der Planung kann man kaum genug betonen: Der falsche Populationsumfang, eine ungeeignete Form der klinischen Prüfung oder ein unrealistischer Projektplan können zum Scheitern einer einer klinischen Prüfung beitragen. Auch ein agiles, iterativ inkrementelles Vorgehen ist im Kontext klinischer Prüfungen kein zielführendes Rezept.
  4. Unzureichendes Monitoring und Datenmanagement
    Fehler und Lücken in den Daten und eine Erfassung, die nicht dem klinischen Prüfplan entspricht, machen die Aussagekraft einer klinischen Prüfung zunichte. Ein engmaschiges Monitoring und ein fundiertes Datenmanagement sind für die klinischen Prüfung daher unerlässlich.
  5. Mangelnde Äquivalenz
    Manche Hersteller nutzen die Erkenntnisse aus der klinischen Prüfung, um das Produkt weiter zu verbessern. Sie müssen dann die Äquivalenz nachweisen von den Produkten, die bei der klinischen Prüfung eingesetzt werden, und den Produkten, die zugelassen werden sollen.
  6. Keine ausreichende Teilnehmerzahl
    Viele Hersteller tun sich schwer damit, ausreichend viele Studienteilnehmer zu rekrutieren, um die notwendige Evidenz zu erreichen. Das trifft besonders in diesen Fällen zu:
    • Seltene Krankheit
    • Der Vorteil (= Überlegenheit) des Produkts ist im Vergleich zu Alternativen gering oder sogar fragwürdig.
    • Das Produkt erscheint den Patienten als fremd oder „riskant“.
    • Es gibt nicht ausreichend Prüfärzte, die an der Studie interessiert sind.
  7. Unklarheit über regulatorische Anforderungen
    Die MDR und v. a. das MPDG haben die Anforderungen an „sonstige klinische Prüfungen“ nun eindeutig definiert und festgelegt. Das trifft auch auf PMCF-Studien zu. Dies sollte den Herstellern bewusst sein. Sie sollten auch nicht davon ausgehen, dass „Studien“ mit bereits zugelassenen Produkten genehmigungsfrei seien.

c) Aufgaben und Auswahl von Clinical Research Organizations (CROs)

Clinical Research Organizations (CROs) helfen bei allen oben genannten Schritten. Die meisten CROs haben sich auf die Erforschung von Arzneimitteln spezialisiert.

Prof. Dr. Christian Johner
Das Johner Institut unterstützt Sie bei allen Aktivitäten. Ob eine klinische Prüfung (im Rahmen der klinischen Bewertung) überhaupt notwendig ist, klären wir als erstes ab. So können Sie unnötige Aufwände vermeiden.

4. Regulatorische Anforderungen an klinische Prüfungen

a) Medizinprodukterichtlinien (MDD, AIMD)

Sowohl die Medizinprodukterichtlinie MDD als auch die Richtlinie für aktive implantierbare Medizinprodukte bilden bis Mai 2020 den rechtlichen Rahmen für die klinischen Prüfungen. Dazu zählen die folgenden Pflichten:

  • Die Hersteller müssen nachweisen – soweit dies zu dem Zeitpunkt möglich ist –, dass die Produkte die grundlegenden Anforderungen erfüllen, die nicht im Rahmen der klinischen Prüfung untersucht werden, d. h. die Produkte müssen sicher sein.
  • Die Hersteller müssen die Behörden informieren und i.d.R. deren Zustimmung abwarten.
  • Dazu müssen sie das Votum einer Ethik-Kommission einholen.
  • Produkte für die klinische Prüfung müssen die Hersteller als solche kennzeichnen.
  • Weiter sind die Hersteller verpflichtet, eine Dokumentation zu erstellen, z.B. einen Prüfplan, ein Handbuch, Aufklärung- und Einwilligungsbögen, Kontaktdaten von Herstellern und Prüfärzten, Prüferinformationen, Monitoringplan und eine genaue Beschreibung des Produkts.
  • Zudem muss ein Versicherungsschutz für die Probanden bestehen.
  • Hersteller müssen schwerwiegende Zwischenfälle melden.

Die Richtlinien verpflichten die Hersteller, die ethischen Grundsätze einzuhalten, die die Deklaration von Helsinki benennt.

b) Medizinprodukteverordnung MDR

Die Anforderungen der Medizinprodukteverordnung MDR gehen deutlich über die der MDD hinaus. Sie sind umfangreicher und spezifischer. So gibt es bei besonderen Personengruppen wie Kindern, Schwangeren und Stillenden konkrete Anforderungen an die Aufklärung und an die Prüfungen.

Die MDR legt fest, wann und wie die Daten (künftig) in der EUDAMED zu hinterlegen sind, wie man bei Änderungen des Studiendesigns vorgehen muss und was die Anforderungen an klinische Prüfungen mit Produkten sind, die bereits ein CE-Zeichen tragen.

MDR: Kapitel VI: Klinische Prüfung und Bewertung
Abb. 3: Die Kapitel der MDR zur klinischen Prüfung und Bewertung (zum Vergrößern klicken)

Der Anhang XV der MDR stellt weitere Anforderungen an Durchführung, Dokumentation und Sponsoren (Hersteller) der klinischen Prüfungen.

Zudem behält sich die MDR vor, über gemeinsame Spezifikationen (Common Specifications, CS) weiteren Anforderungen zu ergänzen.

c) Medizinproduktegesetz MPG

Der vierte Abschnitt des MPGs beschreibt die Implementierung der EU-Richtlinien in nationales (deutsches) Recht. Dieser Abschnitt trägt den Titel „Klinische Bewertung, Leistungsbewertung, klinische Prüfung, Leistungsbewertungsprüfung“ und besteht aus den folgenden Kapiteln:

  • 19 Klinische Bewertung, Leistungsbewertung
  • 20 Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung
  • 21 Besondere Voraussetzungen zur klinischen Prüfung
  • 22 Verfahren bei der Ethik-Kommission
  • 22a Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde
  • 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung oder der zustimmenden Bewertung
  • 22c Änderungen nach Genehmigung von klinischen Prüfungen
  • 23 Durchführung der klinischen Prüfung
  • 23a Meldungen über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen
  • 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung
  • 24 Leistungsbewertungsprüfung

Unter den §23b MPG fallen die PMCF-Studien nach der Zulassung.

d) Verordnung über klinische Prüfung von Medizinprodukten MPKPV

Bis Mitte Mai 2020 regeln die Durchführungsbestimmungen der „Verordnung über die klinische Prüfung von Medizinprodukten“ (MPKPV) u.a. den Ablauf des Genehmigungsverfahrens.

Besondere Beachtung verdient der Anwendungsbereich der Verordnung:

Die Verordnung gilt für klinische Prüfungen […] gemäß den §§ 20 bis 24 des Medizinproduktegesetzes, deren Ergebnisse verwendet werden sollen zu:

  1. der Durchführung eines Konformitätsbewertungsverfahrens gemäß der Medizinprodukte-Verordnung,
  2. der Durchführung eines Konformitätsbewertungsverfahrens mit einem Medizinprodukt, das die CE-Kennzeichnung tragen darf, zur Erlangung einer neuen Zweckbestimmung, die über die der CE-Kennzeichnung zugrunde liegende Zweckbestimmung hinausgeht, oder
  3. der Gewinnung und Auswertung von Erfahrungen des Herstellers bezüglich der klinischen Sicherheit und Leistung eines Medizinproduktes, das die CE-Kennzeichnung tragen darf, sofern zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt werden.

Das heißt: Die MPKPV gilt, wenn der Hersteller die Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Produkts, das er (ggf. nach einer Änderung) erstmalig in den Verkehr bringen möchte, nachweisen möchte oder wenn er mit einem bereits CE-gekennzeichneten Produkt invasive Untersuchungen durchführen will. Letztes trifft nur zu, wenn es um die Bewertung von Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts geht.

Eine Forschungsstudie („sonstige klinische Prüfung“) zum Ausprobieren neuer MRT-Sequenzen fiele nicht in den Anwendungsbereich der MPKPV.

e) Medizinprodukte-Durchführungsgesetz MPDG

Das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz MPDG und die neuen nationalen Verordnungen werden das MPG und die MPKPV ablösen. Es stellt inzwischen fast die gleichen Anforderungen an „Forschungsstudien“ („sonstige klinische Prüfungen“) und an „klinische Prüfungen“. Auch bei den „sonstigen klinischen Prüfungen besteht das MPDG auf:

  • Minimierung von Risiken und Belastungen sowie deren Vereinbarkeit mit dem erwartetem Nutzen
  • Qualifikation der Prüfärzte
  • Versicherungsschutz
  • Einwilligung der Probanden (es gibt Sonderregelungen)
  • Positives Votum der Ethik-Kommission (Ausnahmen ggf. bei CE-gekennzeichneten Produkten möglich)
  • Anzeige bei der zuständigen Bundesoberbehörde (Ausnahmen ggf. bei CE-gekennzeichneten Produkten möglich)

Bei den „sonstigen klinischen Prüfungen“ verlangt das MPDG, dass „die sonstige klinische Prüfung der zuständigen Bundesoberbehörde nach § 53 Absatz 1 angezeigt wurde.“ Bei den „klinischen Prüfungen“ ist erforderlich, dass „die zuständige Bundesoberbehörde hierfür eine Genehmigung erteilt hat“.

PMCF-Studien gemäß Artikel 74 MDR werden im MPDG nicht explizit beschrieben und definiert. Daher sind die Anforderungen der MDR maßgeblich.

f) NB-MED- und MEDDEV-Dokumente

Die EU-Kommission und die benannten Stellen haben weitere Dokumente publiziert. Dazu zählen folgende Guidance-Dokumente aus MEDDEV und NB-MED:

  • NB-MED/2.7/Rec1: Clinical investigations, clinical evaluation
  • MEDDEV 2.7/2 rev. 2: „Guidelines for Competent Authorities for making a validation/assessment of a clinical investigation application under directives 90/385/EEC and 93/42/EC”
  • MEDDEV 2.7/3 rev. 3: „Clinical investigations: serious adverse reporting under directives 90/385/EEC and 93/42/EC“
  • MEDDEV 2.7/4: “Guidelines on Clinical investigations: a guide for manufacturers and notified bodies”
  • MEDDEV 2.12/2: „Post Market Clinical Follow-up Studies“

Die Liste offenbart, dass es derzeit noch keine Dokumente gibt, die speziell dazu gedacht sind, die Konformität mit der MDR zu erreichen.

g) ISO 14155

Die genauesten Vorgaben an die Durchführung klinischer Prüfungen gibt die ISO 14155. Diese Norm trägt den Titel „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen — Gute klinische Praxis“. Sie gibt beispielsweise vor,

  • wie Prüfpläne zu erstellen sind,
  • wie mit Änderungen umzugehen ist,
  • welche Dokumente und Formulare mit welchen Inhalten gefordert sind und
  • wer welche Verantwortung trägt.
Kapitelstruktur der EN ISO 14155:2011
Abb. 4: Kapitelstruktur der ISO 14155:2011 (zum Vergrößern klicken)

h) Weitere regulatorische Anforderungen im Kontext von Medizinprodukten

Hersteller sollten diese Vorschriften und Best-Practices beachten:

i) Regulatorische Anforderungen für klinische Prüfungen im Rahmen der Forschung

Dient die klinische Prüfung nicht dem Nachweis der Sicherheit und Leistungsfähigkeit  im Rahmen der Zulassung eines Produkts, zählt sie zu den „sonstigen klinischen Prüfungen“, weshalb die Anforderungen der MDR greifen.

Auch sind die Regeln der „Good Clinical Practice“ beispielsweise auch bei der klinischen Forschung einzuhalten. Die Deklaration von Helsinki ist in jedem Fall zu beachten. Meist muss ein Votum der Ethik-Kommission eingeholt werden.

5. Fazit und Empfehlung

Dass sich viele Hersteller scheuen, ihre Medizinprodukte einer klinischen Prüfung zu unterziehen, ist sehr verständlich. Die Aufwände dafür und die regulatorischen Anforderungen daran sind immens. Zu leicht unterlaufen hier Fehler, die den Wert der klinischen Prüfung zunichte machen oder gar strafrechtliche Konsequenzen haben können.

Die MDR erhöht zum einen die Anforderungen an die klinischen Prüfungen und zum anderen die Anzahl der Fälle, in denen eine solche klinische Prüfung notwendig wird. Das liegt auch daran, dass die MDR und viele benannte Stellen nur klinische Daten (z.B. aus der Literatur) akzeptieren, die mit äquivalenten Produkten erhoben wurden.

Daher empfiehlt das Johner Institut insbesondere bei innovativen Produkten und bei implantierbaren Produkten und solchen der Klasse III entweder die klinische Strategie schon früh im Entwicklungsprozess einzuplanen oder bei eigenen CE-gekennzeichneten Produkten im Rahmen von PMCF-Studien die noch fehlenden klinische Daten zu erheben, um Abweichungen und im schlimmsten Fall Zertifikatsentzüge zu vermeiden.

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Kategorien: Regulatory Affairs
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15 Kommentare

  1. T. Matz | Dienstag, 10. April 2018 um 13:41 Uhr - Antworten

    Hallo Prof. Johner, vielen Dank für den wieder sehr aufschlussreichen Artikel. Ich habe durch ein MedTechEurope Dokument erfahren, dass die ISO 14155 voraussichtlich Mitte des Jahres 2018 als Draft International Standard (DIS) und damit auch als Entwurf DIN EN ISO 14155 erscheinen und ggf. Mitte 2019 veröffentlicht wird. Es macht sicher Sinn, dass bei der Überarbeitung der Prozesse im Unternehmen nicht nur die MDR, sondern auch gleich die kommenden Anforderungen der neuen ISO 14155 berücksichtigt werden, damit die demnächst erhobenen Daten auch gleich internationale Annerkennung finden. Leider ist es mir nicht gelungen jemanden aus dem Gremium ISO/TC 194/WG zu ermitteln, der mir Infos zu den „Hauptänderungen“ geben kann. Haben Sie Kontakte zur ISO/TC 194/WG und können Sie ggf. mal einen Artikel zu den kommenden Änderungen publizieren? Ich denke das wäre sehr interessant für Viele.


    • Prof. Dr. Christian Johner | Dienstag, 10. April 2018 um 17:44 Uhr - Antworten

      Danke für diese großartige Anregung, lieber Herr Matz!

      Das kommt gleich in den Redaktionsplan!

      Viele Grüße, Christian Johner


  2. T. Matz | Dienstag, 10. April 2018 um 14:40 Uhr - Antworten

    Ergänzend zu meinem Kommentar: ich habe gesehen, dass auch ein FDA Guidance referenziert wurde. Dazu vielleicht auch ein Update -> es gibt seit 02/2018 eine neue Richtlinie, die in den nächsten 12 Monaten gültig wird (new guidance ‚Acceptance of Clinical Data to Support Medical Device Applications and Submissions) https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM597273.pdf
    Wer seine Produkte international, insbesondere in den Gebieten EU, USA und Japan zulässt und in den nächsten 2 Jahren Studien plant, sollte m.E. die MDR, die neue ISO 14155 und die neuen FDA Richtlinien berücksichtigen. Sonst besteht die Gefahr, dass „doppelte Arbeit“ geleistet werden muss.


  3. Arpad Bischof | Dienstag, 10. April 2018 um 19:32 Uhr - Antworten

    Wie würden Sie Anwendungsbeobachtung in Englischer Sprache benennen?

    Ich gebe mal ein paar Vorschläge:
    – observational study
    – surveillance study
    – clinical application study
    – clinical application observation?


    • Prof. Dr. Christian Johner | Dienstag, 10. April 2018 um 21:14 Uhr - Antworten

      Meist übersetzt man es mit „clinical observation study“.

      Surveillance wird eher im Kontext der Post-Market Surveillance genutzt.


  4. T. Matz | Sonntag, 1. Juli 2018 um 22:09 Uhr - Antworten

    Die angekündigte ISO/DIS ist gerade erschienen:
    https://www.beuth.de/de/norm-entwurf/din-en-iso-14155/289646651
    Beste Grüße. T. Matz


  5. T. Matz | Montag, 16. Juli 2018 um 22:13 Uhr - Antworten

    Hallo Herr Johner, zwischenzeitlich ist auch die ISO/DIS 14971 erschienen:
    https://www.beuth.de/de/norm-entwurf/din-en-iso-14971/290649384
    Dies ist m.E. so interessant, da die ISO 14155 nur im Zusammenhang mit der ISO 14971 gültig ist und beide Drafts auch schon einen Z-Anhang mit Bezug zur MDR aufweisen. Wer seine Prozesse in Bezug auf die MDR gerade überarbeitet, sollte dies gleich mit aufnehmen! „Rund“ wird dies m.E. wenn man auch gleich das QM-System auf Basis MDR und 13485:2016 überarbeitet. Auch dazu gibt es schon eine Veröffentlichung (PD CEN TR 17223_2018 Guidance on the relationship between EN ISO 13485_2016). MfG T. Matz


  6. Amm | Dienstag, 2. Oktober 2018 um 16:49 Uhr - Antworten

    Sehr geehrter Herr Professor Johner,

    Ich bin Student der TU München und führe gerade ein Projektstudium zum Thema Digialisierung von klinischen Studien für Medizin Produkte durch.

    Um den Markt besser zu verstehen stellt sich mir die Frage, welche Kategorie von Medizinproduktherstellern führen im Rahmen der klinischen Bewertung bei der Zulassung der Medizinprodukte und/ oder der Post Market Surveillance (PMS) eigene klinische Studien durch? Hängt es von der Risikoklasse oder Neuartigkeit der Technologie/ Verfahren ab?
    Was sind weitere Faktoren dafür, dass klinische Daten (durch Post Market Clincal Follow Up) von den Medizin Produkt Herstellern erhoben werden müssen um die Audits zu bestehen? Und bei welchen Herstellern ist es ausreichend die klinische Bewertung/ Evidenz durch Literatur Daten oder äquivalente Konkurrenz Medizin Produkte erfolgreich zu beweisen? Entscheiden das Auditoren nach Vorgaben der MDR oder MEDDEV?

    Können Sie mir dazu Produkt Beispiele oder Kategorien?

    Vielen Dank für ihre Hilfe im Voraus.

    K. Amm


    • Prof. Dr. Christian Johner | Mittwoch, 3. Oktober 2018 um 12:51 Uhr - Antworten

      Es gibt keine generelle Kategorien. Diejenigen, die noch nicht ausreichend klinische Daten haben, müssen klinische Prüfungen durchführen. Das kann mit der MDR auch Hersteller von alten Produkten treffen.

      Bei neuartigen Verfahren, bei denen es keine Vergleichsprodukte gibt, ist die klinische Prüfung hingegen meist notwendig.

      Die Anforderungen, wann die MDR eine klinische Prüfung verlangt (insbesondere bei Klasse III und bei Implantaten der Klasse IIb), beschreibt die MDR ganz gut. Außer in den dort genannten Ausnahmen immer.

      Die Audits und Zulassungen sollten nicht verwechselt werden.

      Die klinische Bewertung muss immer auf Basis klinischer Daten erfolgen. Wenn die vorhandenen Daten nicht ausreichend sind, um die Sicherheit, die Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen zu beweisen, ist immer eine klinische Prüfung notwendig.


  7. K. Pickl | Mittwoch, 15. Mai 2019 um 18:13 Uhr - Antworten

    Sehr geehrter Herr Prof. Dr. Johner,

    Ich habe mit Interesse ihren Beitrag zum Thema Klinische Prüfungen von Medizinprodukten gelesen. Da mich das Thema „generelle Forderungen nach GCP Compliance in klinischen Studien“ interessiert hab ich folgende Fragen an Sie:

    1) Aufgrund welcher Rechts- bzw. Normenbasis kommen Sie zum Schluss dass die Regeln der „Good Clinical Practice“ auch bei der klinischen Forschung einzuhalten sind?

    2) Gibt es konkrete regulatorische Anforderungen (Gesetze/Normen) an nicht-interventionelle Studien (z.B. Anwendungsbeobachtung), wenn die daraus gewonnenen Daten für die Argumentation in der Klinischen Datenakte eines MPs verwendet werden, z.B. Anforderungen an den Prozess der Datengewinnung und -auswertung/ Statistische Analyse/ Berichterstellung durch den MP Hersteller?

    Viele Grüße,
    Karin Pickl


    • Prof. Dr. Christian Johner | Mittwoch, 15. Mai 2019 um 19:27 Uhr - Antworten

      Sehr geehrte Frau Pickl,

      die Anforderungen an die GCP stellt u.a. die FDA im zitierten Dokument, Gesetze und Verordnungen wie die MPKPV sowie Normen wie die ISO 14155. Das gleiche gilt für die MDR. Ebenso ist die Deklaration von Helsinki zu nennen.

      Die zweite Frage insbesondere die darin genannte Zielsetzung verstehe ich nicht. Die o.g. Regeln gelten jedenfalls auch für Anwendungsbeobachtungen. Leichte Unterschiede gibt es abhängig davon, ob die Studie der Forschung oder dem Nachweis von Leistung, Sicherheit und Risiko von Medizinprodukten dient.

      Beste Grüße, Christian Johner.


  8. Thomas Frank | Freitag, 24. Januar 2020 um 17:38 Uhr - Antworten

    Hallo Herr Prof. Dr. Johner,

    das Konzept von agiler Produktentwicklung sieht ja vor, frühzeitig und kontinuierlich Kundenfeedback in die Produktentwicklung einfließen zu lassen. Bei SaMD ist es dabei leicht, das neue Produkt direkt beim Kunden als nicht-klinischer Prototyp verfügbar zu machen, um Feedback vom Kunden zu erhalten.
    Nun kann laut MDR ein Inverkehrbringen allerdings nur über entweder CE-Markierung oder klinische Prüfung stattfinden. Und darüber hinaus gibt es nun die angesprochene Definition von „sonstiger klinischer Prüfung“.

    Würden Sie sagen, eine solche Entwicklungsbegleitung durch Kunden durch kontinuierliches Feedback jeweils auf aktuellsten Prototypen ist ein Fall von „sonstiger klinischer Prüfung“, basierend auf der Tatsache, dass aus der Definition von „sonstiger klinischer Prüfung“ Punkt c) „andere Fragestellungen“ erfüllt ist? Oder würden Sie die Definition so anwenden, dass alle Unterpunkte a-d mit einem „und“ verknüpft sind und deswegen schon a) „nicht Teil eines … Prozesses zur Produktentwicklung“ zum Ausschluss führt? Falls letzteres, kann man dann davon ausgehen, dass gar keine Inverkehrbringung stattfindet, da eben keiner der beiden definierten Zwecke zutrifft, und da es sich bei einem Prototypen nicht um ein Produkt handelt?

    Beste Grüße
    Thomas Frank


    • Prof. Dr. Christian Johner | Sonntag, 26. Januar 2020 um 09:50 Uhr - Antworten

      Sehr geehrter Herr Frank,

      Danke für Ihre wichtige Fragen!

      Ich würde empfehlen, das Einsammeln des produktbegleitenden Kundenfeedbacks keinesfalls als klinische oder sonstige klinische Prüfung zu erheben. Vielmehr könnte man im Rahmen z.B. der formativen Bewertung dieses Kunden- — genauer gesagt — Nutzerfeedback einholen. Es muss darauf geachtet werden, dass keine Patienten dabei sind bzw. dass keine Intervention stattfindet.

      Fazit: Wenn man zwischen Kunden bzw. Anwendern und Patienten entscheiden kann, dann ist man aus dem Schneider.

      Viele Grüße, Christian Johner


  9. Dorothea Waser | Montag, 18. Mai 2020 um 12:05 Uhr - Antworten

    Hallo Prof. Johner,

    besteht nur Registrierungspflicht und Publikationspflicht für klinische Studien mit Medizinprodukten?

    Herzliche Grüße
    Dorothea Waser


    • Daniela Penn | Mittwoch, 20. Mai 2020 um 08:45 Uhr - Antworten

      Sehr geehrte Frau Waser,
      eine Publikationspflicht für klinische Prüfungen existiert nicht. Dieser Aspekt wird im jeweiligen klinischen Prüfplan reguliert: In Anhang XV, Kapitel II Satz 3.17 der MDR findet sich dies als Anforderung: Vorgehensweise bei der Erstellung des klinischen Prüfberichts und der Veröffentlichung von Ergebnissen im Einklang mit den rechtlichen Anforderungen und den ethischen Grundsätzen gemäß Kapitel I Abschnitt 1.


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