FDA Pre-Submission Programm

Dienstag 18. September 2018

Mit dem Pre-Submission (kurz „Pre-Sub“) Programm bietet die FDA ein formales Verfahren an, mit dem Hersteller ihre Zulassungsstrategie oder andere Fragen vor der eigentlichen Zulassung klären können. Damit sollen unnötige Kosten und Aufwände auf beiden Seiten vermieden werden.

Das Johner Institut beobachtet, dass viele Hersteller dieses Angebot nicht ausreichend würdigen oder/und sich nicht sorgfältig genug auf die FDA Pre-Submission Meetings vorbereiten.

Erfahren Sie in diesem Beitrag wie Sie das „Pre-Sub“ Programm bestmöglich nutzen.

1. Über das FDA Pre-Submission Programm

Die Pre-Submissions zählen neben den Submission Issue Requests (SIRs), Study Risk Determinations (SRDs), „Agreement Meetings“, „Determination Meetings“, “Informational Meetings” und weiteren Verfahren zu den Q-Submissions („Q-Subs“) (s. Abb. 1).

FDA Pre-Submission, eine Form der Q-Submissions

Abb. 1: Die FDA Pre-Submissions sind eine Ausprägung der Q-Submissions

Für jedes Verfahren vergibt die FDA eine eindeutige Nummer, die mit Q beginnt, gefolgt von einer sechsstelligen Zahl. Die ersten beiden Ziffern dieser Zahl repräsentieren das Jahr, die letzten vier Ziffern vergibt die FDA als fortlaufende Nummer. Das „Q“ referenziert „Q-Submission“.

Wie alle Q-Submissions sind auch die Pre-Submissions ein formalisiertes Verfahren, um Feedback von der FDA zu speziellen Fragestellungen z.B. zur Wahl des Zulassungsverfahrens zu bekommen. Die FDA beantwortet diese Fragen den Wünschen der Hersteller folgend

  • im Rahmen einer Telefonkonferenz (von der FDA bevorzugt),
  • schriftlich oder
  • während eines persönlichen Treffens („Face to Face Meeting“).

Wenn die Hersteller eine Telefonkonferenz oder ein persönliches Treffen wählen, sind sie für das Erstellen eines Protokolls („meeting minutes“) verantwortlich. Die FDA korrigiert ggf. dieses Protokoll, das damit die Aussagen bzw. Antworten der FDA dokumentiert. Damit verfügt der Hersteller über schriftliche und belastbare Aussagen der FDA.

Die FDA empfiehlt den Herstellern explizit die Pre-Submissions. Diese sind aber freiwillig – und übrigens auch kostenlos.

2. Wann Sie ein „Pre-Sub“ durchlaufen sollten und wann nicht

Die FDA erlaubt den Herstellern, bei allen Formen der Zulassung einen Pre-Submission Request zu stellen:

  • IDE – Investigational Device Exemption
  • 510(k) – PMN-Premarket Notification (es gibt mehrere 510(k) Varianten!)
  • PMA-Premarket Approval
  • HDE – Humanitarian Device Exemption
  • De novo petitions
  • CLIA-Clinical Laboratory Improvement Amendments

a) Wann die FDA einen Pre-Submission Request empfiehlt

Besonders bei den folgenden Fragestellungen empfiehlt sich ein Pre-Submission Request:

  • Stimmt die FDA mit dem gewählten Zulassungsverfahren überein?
  • Hält die FDA das „Predicate Device“ für ausreichend äquivalent? (mit großen Einschränkungen s.u.)
  • Erachtet die FDA eine klinische Studie für notwendig?
  • Ist die FDA mit dem geplanten Studiendesign einverstanden?
  • Hält die FDA eine Usability Studie für notwendig?
  • Ist der Level of Concern bei der Software richtig klassifiziert?

Besonders bei einer unklaren Zulassungsstrategie, beim Einsatz neuer Technologien oder bei „first of kind devices“ sollten Hersteller die Pre-Subs nutzen. Das gilt auch, wenn Regularien nicht ganz klar oder nicht genau anwendbar sind.

Vorsicht!

Die FDA betont im Guidance Document, dass die Frage nach der „Substantial Equivalence“ des „Predicate Devices“ der Diskussion im Meeting nicht „dienlich“ sei und dass sie belastbare Aussagen im Pre-Sub nicht treffen würde.

b) Wann die FDA einen Pre-Submission Request ablehnt

Die FDA möchte keine Zeit vertun und lehnt Pre-Sub Requests beispielsweise in den folgenden Fällen ab:

  • Der Hersteller stellt keine spezifischen Fragen.
  • Die Antwort könnte auch ein „Reviewer“ der FDA direkt gegeben.
  • Es geht (nur) um die Klassifizierung des Produkts. Dazu müssen Hersteller eine Antrag gemäß 503(k) stellen.
  • Die Anfrage entspricht einem anderen Typ einer „Q-Submission“.

3. Typischer Ablauf eines Pre-Submission Verfahrens

Der Ablauf eines Pre-Submission-Verfahrens ist klar festgelegt (s. Abb. 2):

  • Der Hersteller verfasst und übermittelt seinen „Pre-Sub Request“ an die FDA (an das “Document Control Center DCC”) per Hardcopy und per “eCopy”
  • Die FDA reagiert innerhalb von 14 Tagen und legt fest, ob der Hersteller den richtigen Q-Submission-Typ gewählt hat und ob alle notwendigen Informationen vorliegen. Falls nicht, schickt die FDA eine E-Mail, die die fehlenden Informationen anfordert. Dieses Review durch die FDA nennt sich RTA. Die FDA nutzt dazu die Checkliste aus dem Guidance Document (Anhang 2).
  • Der Hersteller reicht ggf. Informationen als „Amendment“ nach. Erst wenn der Hersteller diese fehlenden Informationen geschickt hat, beginnt die Frist von 75-90 Tagen für die FDA zu laufen.
  • Bei Parteien vereinbaren das Meetings innerhalb von 21 Tagen (das Vereinbaren, nicht das Abhalten)
  • Die FDA schickt drei Tage vor Meeting ihre vorläufigen Antworten.
  • Das Meeting findet statt (meist einstündig, mehr bedarf einer Begründung), das der Hersteller dokumentiert.
  • Der Hersteller schickt diese Gesprächsnotizen per E-Mail an die FDA innerhalb von 15 Tagen.
  • Die FDA korrigiert ggf. diese Notizen, wenn ihr Verständnis des Geschriebenen nicht überstimmt, innerhalb von 30 Tagen.
  • Falls der Hersteller dann innerhalb 15 Tagen nicht widerspricht, ist das Gesprächsprotokoll „amtlich“. Andernfalls widerspricht er mit einem „minutes disagreement amendment“. Es kommt vor, dass man übereinkommt, dass es keine Übereinkunft gibt.
  • Nach 75-90 Tagen hat der Hersteller dann das Feedback der FDA, das weitere Anmerkungen und Bedenken der Behörde enthalten kann.
Ablauf einer FDA Pre-Submission (Ablaufdiagramm)

Abb. 2: Der Ablauf des Pre-Submission Verfahrens ist klar geregelt (zum Vergrößern klicken)

Hersteller dürfen im Lauf der Verfahrens Unterlagen ergänzen. Diese „Amendments“ tragen nach der „Q-Nummer“ den Post-Fix „/A001“, „/A002“ usw.). Stellt der Hersteller zusätzliche Fragen macht er das in Form von „Supplements“ mit dem Post-Fix „/S001“.

Wenn der Hersteller allerdings das Gerät (v.a. dessen Zweckbestimmung) substanziell ändert oder das Q-Submission-Verfahrens selbst geändert wird (z.B. von Pre-Sub auf „Determination Meeting“), vergibt die FDA eine neue Q-Nummer.

Weiterführende Informationen

Weitere Informationen finden Sie in dem sehr umfangreichen im Guidance Document zu den Pre-Submissions.

4. Inhalt eines „Pre-Sub Requests“

Das Guidance Document legt auch fest, welche Inhalte ein „Pre-Sub Request“ enthalten muss:

  • Anschreiben („Cover letter“),
    • Typ des Q-Submission Requests
    • Kontaktdaten des Herstellers („Sponsors“)
    • Name des Medizinprodukts
    • Grund, weshalb man Feedback will
  • CDRH Premarket Review Submission Cover Sheet (Form FDA 3514)
  • Inhaltsverzeichnis
  • Genaue Beschreibung des Medizinprodukts einschließlich Zweckbestimmung
  • Historie bisheriger Zulassungen des Produkts
  • Überblick über die Produktentwicklung inklusive (geplanter) Teststrategie
  • Liste der Fragen, zu denen man Antwort haben wünscht
  • Gewünschter Kommunikationskanal (persönlich, schriftlich, telefonisch)
  • Drei Terminvorschläge für Meeting bzw. Telefonat
  • Geplante Teilnehmer

5. Fehler, die Sie bei Pre-Submission Meetings vermeiden sollten

Das Johner Institut beobachtet regelmäßig folgende Fehler, die Hersteller unbedingt vermeiden sollten, um sich mit den Pre-Submissions nicht mehr zu schaden als zu nutzen:

a) Fehlende Klarheit über die eigenen Ziele

Zu Beginn eines jeden „Prozesses“ sollten die Ziele absolut klar sein. Bei einem Pre-Submission Request bedeutet das, dass der Hersteller seine Fragen absolut präzise formuliert. Nur dann kann die FDA genauso präzise antworten, und nur dann ist auch klar, welche Informationen notwendig sind, um die Antworten geben zu können.

Die FDA schätzt es nicht, wenn sich Hersteller iterativ an die eigentlichen Fragestellungen „heranarbeiten“ und scheibchenweise die Daten liefern. Vielmehr möchte sie ein Thema während einer Iteration abarbeiten.

Die FDA erlaubt allerdings, weitere Fragen innerhalb des gleichen Verfahrens (identische Q-Nummer) zu ergänzen.

b) Unklare Strategie

Es ist unerlässlich, dass die Hersteller konsequent eine klare und einfach verständliche Argumentationslinie verfolgen. Sonst überlassen sie es der FDA, sich einen Reim zu machen, und das geht nicht immer gut.

Die Hersteller sollten vor dem Treffen wissen, welche Tests und klinischen Studien sie durchführen wollen und weshalb sie glauben, dass diese ausreichen. Andernfalls lassen sie sich von der FDA zu weiteren „überreden“, was enorme Auswirkungen auf den Zeitplan und die Kosten hat.

Zu einer klugen Strategie zählt auch die Entscheidung für die Form der Interaktion mit der FDA. Das Johner Institut empfiehlt bei De-Novo und bei PMAs persönliche Gespräche (in Washington), in vielen anderen Fällen Telefonkonferenzen.

c) Schlechte Vorbereitung und Abstimmung

Der wahrscheinlich häufigste Fehler besteht in einer unzureichenden Vorbereitung. Das ganze Verfahren muss exakt vorbereitet sein:

Es darf auch nicht vorkommen, dass beim Pre-Submission Meeting Informationen oder die Experten des Herstellers fehlen, um alle Fragen beantworten zu können (z.B. die Kliniker zu geplanten Studien oder die Entwickler zu Technologien). Noch schlimmer ist es, wenn sich die Experten im Meeting sogar widersprechen.

Ein Meeting muss geübt werden – fast wie ein Theaterstück, bei dem alle Akteure jederzeit wissen, was zu sagen und auch nicht zu sagen ist.

Wenn die Hersteller die meiste Zeit des Meetings mit eigenen Präsentationen „verbraten“, dürfen Sie sich nicht wundern, wenn am Schluss keine Zeit mehr für die Antworten der FDA bleibt. Die Agenda ist somit ein wichtiges Element der Vorbereitung.

Ebenso ist es ein Zeichen einer guten Vorbereitung, wenn der Hersteller eine Person organisiert, deren ausschließliche Aufgabe darin besteht, das Treffen zu protokollieren. Ton- oder gar Videoaufnahmen sind verboten.

d) Kein zeitnahes Agieren

Manche Hersteller scheinen nach den Pre-Submission Meetings so erleichtert oder erschöpft zu sein, dass sie es versäumen, die Fristen zu wahren. Zudem ist es sehr wichtig, das Treffen sofort dokumentieren, solange alles noch frisch im Gedächtnis ist – auch bei der FDA.

e) Formale Fehler

Die FDA möchte bei Pre-Submission Requests nur bestimmte Fragestellungen beantworten. Klassifizierungen zählt sie nicht dazu. Das ist das Ziel der Requests for jurisdictional designation (RFD) gemäß 503(g). Fragen, die ein Reviewer direkt beantworten kann, haben in einer Pre-Submission ebenfalls nichts verloren.

Hersteller sollten sich der verschiedenen Typen an Q-Submissions und der anderen Verfahren bewusst sein wie der nicht-formale Anfragen und des 3rd Party Review Programms, das aber nicht für alle Medizinprodukte und Zulassungsverfahren möglich ist.

6. Fazit

Die FDA bietet mit dem Pre-Submission Programm den Herstellern ein effektives und effizientes Verfahren, um ein schnelles und dennoch verbindliches Feedback auf Fragen rund um die Zulassung von Medizinprodukten zu bekommen.

Aus gutem Grund empfiehlt die Behörde selbst das Verfahren. Hersteller sollten es auch nutzen, um Zulassungsrisiken und Zeitverzug zu minimieren und unnötige Aufwände insbesondere bei Studien (auch bei solchen ohne IDE bzw. außerhalb der USA) zu vermeiden.

Natürlich sollten die Hersteller nur dann einen Pre-Submission Request stellen, wenn sie tatsächlich Fragen haben. Sonst kann das Verfahren die Zulassung sogar verzögern.

Leider bereiten sich manche Hersteller nicht sorgfältig genug auf die Pre-Submission Meetings vor und reden sich „um Kopf und Kragen“. Ist die Aufmerksamkeit der FDA geweckt oder ist „versehentlich“ eine zusätzliche Studie vereinbart, hat man das Gegenteil dessen erreicht, was man sich erhoffte: Die Beschleunigung des Zulassungsprozesses.

Auch wenn wir hier „pro patria“ sprechen: Erwägen Sie, sich bei der Vorbereitung und Durchführung von Pre-Submission Meetings von einem Berater unterstützen zu lassen. Das ist keine große Sache, hilft aber, den Prozess zu beschleunigen und sicherer zu machen. Melden Sie sich gerne.


Kategorien: FDA Zulassung - die U.S. Food and Drug Administration

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