Stoffliche Medizinprodukte: Was Sie jetzt tun müssen, um Ihre Bestandsprodukte unter der MDR weiter vermarkten zu dürfen

Wer stoffliche Medizinprodukte wie Meerwasser-Nasensprays, schleimhautberuhigende Hustensäfte oder osmotisch wirksame Abführmittel herstellt, steht mit Inkrafttreten der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) vor gleich mehreren Herausforderungen:

• Die neue Regel 21 führt zu einer Höherklassifizierung von stofflichen Medizinprodukten der Klasse I. Das macht erstmalig die Einbindung einer Benannten Stelle erforderlich.
• Die MDR stellt höhere Anforderungen an die klinischen Daten. Diese betreffen auch den Nachweis der Äquivalenz.

Dieser Artikel zeigt Ihnen, was Sie tun können, um die regulatorischen Hürden zu meistern und die Marktfähigkeit Ihrer stofflichen Medizinprodukte auch über die Übergangsfristen hinaus zu gewährleisten. Das ist wichtig, um den Patienten weiterhin eine sichere und bewährte Gesundheitsversorgung zur Verfügung zu stellen.

Zudem liefert dieser Beitrag Ihnen Anhaltspunkte dafür, was Sie in Hinblick auf Neuentwicklungen oder signifikante Produktmodifikationen stofflicher Medizinprodukte beachten müssen (z. B. bei der Änderung von Rezeptur oder Zweckbestimmung), für die bereits ab dem Stichtag 26. Mai 2021 MDR-Compliance gefordert ist.

1. Einführung

a) Definition „Stoffliche Medizinprodukte“

b) Beispiele für stoffliche Medizinprodukte

2. Herausforderungen für Hersteller stofflicher Medizinprodukte

a) Pflicht zum Nachweis anhand klinischer Daten

Im Gegensatz zu vielen anderen Medizinprodukten haben stoffliche Medizinprodukte in der Regel klinische Funktionen wie die Reduktion von Symptomen wie z. B. Schnupfen, Husten, Bauchschmerzen oder Verstopfung und erzielen ihre Wirkung in unmittelbarem Kontakt mit dem menschlichen Körper. Daher können Sicherheit und Leistung bei diesen Produkten nicht oder nicht vollumfänglich anhand von präklinischen Daten oder Leistungsdaten belegt werden. Dieser Nachweis erfordert vielmehr klinische Daten.

Während klinische Prüfungen bei Klasse-III-Produkten und Neuentwicklungen in der Regel obligatorisch sind, wurden für lange auf dem Markt befindliche Bestandsprodukte mit geringem Risikoprofil unter der Richtlinie 93/42/EWG (MDD) meist keine eigenen klinischen Prüfungen durchgeführt.

Klinische Prüfungen sind mit erheblichem Zeit- und Ressourcenaufwand verbunden und stellen vor allem für kleinere mittelständische Unternehmen große Herausforderungen dar.

b) Höherklassifizierung stofflicher Medizinprodukte & Einbindung Benannter Stellen

Die MDR hat für stoffliche Medizinprodukte in Anhang VIII als neue Klassifizierungsregel die Regel 21 eingeführt:

„Produkte, die aus Stoffen oder Kombinationen von Stoffen bestehen, die dazu bestimmt sind, durch eine Körperöffnung in den menschlichen Körper eingeführt oder auf die Haut aufgetragen zu werden, und die vom Körper aufgenommen oder lokal im Körper verteilt werden, werden wie folgt zugeordnet:
– der Klasse III, wenn sie oder ihre Metaboliten systemisch vom menschlichen Körper aufgenommen werden, um ihre Zweckbestimmung zu erfüllen;
– der Klasse III, wenn sie ihre Zweckbestimmung im Magen oder im unteren Magen-Darm-Trakt erfüllen und wenn sie oder ihre Metaboliten systemisch vom menschlichen Körper aufgenommen werden;
– der Klasse IIa, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden oder in der Nasenhöhle oder der Mundhöhle bis zum Rachen angewandt werden und ihre Zweckbestimmung an diesen Höhlen erfüllen und
– der Klasse IIb in allen anderen Fällen“

MDR Anhang VIII, Regel 21

Damit sind alle stofflichen Medizinprodukte, die unter der MDD bislang in Klasse I fielen, mit der MDR von einer Höherklassifizierung betroffen. Für die weitere Marktfähigkeit über die Übergangsfristen hinaus wird erstmalig die Einbindung einer Benannten Stelle erforderlich.

c) Pflicht zu klinischen Prüfungen bei bestimmten stofflichen Medizinprodukten

Der Schlüssel für die Unterscheidung zwischen Arzneimitteln und stofflichen Medizinprodukten liegt in der korrekten Interpretation des Wirkmechanismus, mit dem die Produkte ihre bestimmungsgemäße Hauptwirkung erzielen. Während Arzneimittel eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkweise haben, sind stoffliche Medizinprodukte über ihren chemischen und/oder physikalischen Mechanismus definiert, über den sie ihre Hauptwirkung erzielen. Dies spiegelt sich auch in ihrer Zweckbestimmung wider.

Wenn stoffliche Medizinprodukte arzneilich wirksame Stoffe enthalten, die die bestimmungsgemäße Hauptwirkung unterstützen, werden sie nach Regel 14 MDR der Klasse III zugeordnet. Für diese Produkte sind, wie für alle anderen stofflichen Medizinprodukte der Klasse III, eigene klinische Prüfungen obligatorisch.

d) Höhere Anforderungen an den Nachweis der Äquivalenz

Laut MDR kann eine rein auf Literatur gestützte klinische Bewertung nur durchgeführt werden, wenn eine ausreichende Äquivalenz mit einem Referenzprodukt vorliegt. Der Nachweis der Äquivalenz ist mit der Richtlinie MEDDEV 2/7.1 rev. 4 und nun auch mit der MDR deutlich verschärft worden gegenüber den Vorgaben der MDD.

Laut ANNEX XIV Teil A der MDR werden zum Nachweis der Äquivalenz die folgenden technischen, biologischen und klinischen Merkmale herangezogen:

Klinische Äquivalenz

Das Produkt wird

• unter der gleichen klinischen Bedingung oder zum gleichen klinischen Zweck (einschließlich eines ähnlichen Schweregrads und Stadiums der Krankheit),
• an der gleichen Körperstelle und
• bei ähnlichen Patientenpopulationen angewandt,
• hat die gleichen Anwender und
• erbringt eine ähnliche, maßgebliche und entscheidende Leistung im Hinblick auf die erwartete klinische Wirkung für eine spezielle Zweckbestimmung.

Technische Äquivalenz

Das Produkt

• ist von ähnlicher Bauart,
• wird unter ähnlichen Anwendungsbedingungen angewandt,
• hat ähnliche Spezifikationen und Eigenschaften,
• verwendet ähnliche Entwicklungsmethoden und
• hat ähnliche Funktionsgrundsätze und entscheidende Leistungsanforderungen.

Biologische Äquivalenz

Das Produkt

• verwendet die gleichen Materialien oder Stoffe im Kontakt mit den gleichen menschlichen Geweben oder Körperflüssigkeiten
• für eine ähnliche Art und Dauer des Kontakts
• bei ähnlichem Abgabeverhalten der Stoffe.

In der MDR heißt es dazu weiter, dass die Inhaltsstoffe in einer Weise gleichartig sein müssen, dass es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied bei der Sicherheit und klinischen Leistung gibt. Weiterhin ist es erforderlich, dass sich die Bewertung der Äquivalenz auf eine angemessene wissenschaftliche Begründung stützt.

e) Schwierigkeiten beim Zugang zu Daten der Äquivalenzprodukte

Die MDR fordert von den Herstellern, eindeutig nachzuweisen, dass sie über einen hinreichenden Zugang zu den Daten der Äquivalenzprodukte verfügen, die nötig sind, um die Äquivalenz zu belegen.

„Es muss eindeutig nachgewiesen werden, dass die Hersteller über einen hinreichenden Zugang zu den Daten von Produkten, mit denen sie die Gleichartigkeit geltend machen, verfügen, um die von ihnen behauptete Gleichartigkeit belegen zu können.“

MDR Anhang XIV

Für implantierbare Produkte und Klasse-III-Produkte gilt dabei:

„Die beiden Hersteller haben einen Vertrag geschlossen, in dem dem Hersteller des zweiten Produkts ausdrücklich der uneingeschränkte Zugang zur technischen Dokumentation durchgängig gestattet wird“.

MDR Artikel 61 (5)

Die Leitlinie MDCG 2020-5 führt an, dass für alle anderen Produkte ein entsprechender Vertrag nicht erforderlich ist:

“For devices other than implantable devices and class III devices there is no MDR requirement of a contract between the manufacturers for regulating the access to the technical documentation.”

MDCG 2020-5

Die Anforderungen der MDR nach einem „hinreichenden Zugang“ zu den Daten der Äquivalenzprodukte und dem „ausreichenden klinischen Nachweis“ sind die am stärksten auslegungsbedürftigen. Obwohl und weil noch nicht ganz klar ist, wie die Benannten Stellen diese Begriffe im Einzelnen auslegen werden, sind Sie als Hersteller bereits jetzt gefordert, darzulegen und zu begründen, was Sie in Bezug auf Ihre stofflichen Medizinprodukte als ausreichend bzw. hinreichend erachten.

f) Ungenaue Festlegung zum Umfang klinischer Daten

Während der Nachweis von klinischer Leistung und Sicherheit und der klinische Nutzen von stofflichen Medizinprodukten anhand klinischer Daten erfolgen muss, richtet sich der Umfang, der als ausreichend angesehen werden kann, nach den Eigenschaften des Produkts und seiner Zweckbestimmung:

„Der Hersteller spezifiziert und begründet den Umfang des klinischen Nachweises, der erforderlich ist, um die Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen zu belegen. Der Umfang des klinischen Nachweises muss den Merkmalen des Produkts und seiner Zweckbestimmung angemessen sein.“

MDR Artikel 61(1)

g) Neue Anforderungen an die Dokumentation der Kinetik der Inhaltsstoffe

Eine weitere, mit der MDR neu gestellte Anforderung an stoffliche Medizinprodukte, die vom Körper aufgenommen oder lokal im Körper verteilt werden und eine Arzneimittelkomponente enthalten, ist die Dokumentation der Kinetik dieser Inhaltsstoffe Dabei geht es um die Dokumentation der Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung, ähnlich wie sie für Humanarzneimittel gefordert ist.

„Produkte, die aus Stoffen oder Kombinationen von Stoffen bestehen, die dazu bestimmt sind, in den menschlichen Körper eingeführt zu werden, und die vom Körper aufgenommen oder lokal im Körper verteilt werden, müssen gegebenenfalls und beschränkt auf die nicht unter diese Verordnung fallenden Aspekte die in Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG festgelegten Anforderungen erfüllen in Bezug auf die Bewertung von Resorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung, lokale Verträglichkeit, Toxizität, Wechselwirkungen mit anderen Medizinprodukten, Arzneimitteln oder sonstigen Stoffen sowie mögliche unerwünschte Reaktionen gemäß dem nach dieser Verordnung geltenden Konformitätsbewertungsverfahren.“

MDR Anhang I 12.2

Stellen Sie daher sicher, dass die Kinetik der Inhaltsstoffe in Ihrer Biokompatibilitätsbewertung dokumentiert ist.

3. Praxistipps

Um Ihre stofflichen Bestandsprodukte auch nach dem Ende der Übergangsfristen weiter vermarkten zu dürfen, empfehlen wir Ihnen die Umsetzung folgender Schritte:

a) Prüfen Sie den Wirkmechanismus der Inhaltsstoffe Ihres stofflichen Medizinprodukts

Gleichen Sie den Wirkmechanismus mit der Rezeptur und der Zweckbestimmung ab. Nur bei einem physikochemischen und/oder physikalischen Mechanismus aller für die Zweckbestimmung verantwortlichen Inhaltsstoffe können Sie eine eindeutige Abgrenzung zu den arzneilichen Wirkungen vornehmen und sicherstellen, dass Ihr stoffliches Medizinprodukt nicht unbeabsichtigt in Klasse III eingestuft wird. Für Produkte dieser Klasse fordert die MDR klinische Prüfungen.

b) Sichten Sie vorhandene (klinische) Daten

Sichten Sie vorhandene (klinische) Daten aus den folgenden Quellen:

• Prüfungen mit dem eigenen Produkt / Studien mit Äquivalenzprodukten aus der Literatur
  Prüfen Sie die Äquivalenz bei Verwendung von Literaturdaten entsprechend den Anforderungen von MDR und dem MDCG 2020-5 Dokument zur klinischen Bewertung und Äquivalenz. Dokumentieren Sie, dass Sie über einen hinreichenden Zugang zu den Daten der Äquivalenzprodukte verfügen und Ihnen genügend Daten vorliegen, um eine Äquivalenzbewertung vornehmen zu können.
• Daten aus der Post-Market Surveillance (PMS)
  Diese klinischen Daten können bei ausreichendem Vermarktungszeitraum und etabliertem Qualitätsmanagementsystem dazu beitragen, die Sicherheit Ihres stofflichen Bestandsprodukts zu belegen.
• Allgemeine PMCF-Aktivitäten
  Zu den im PMCF-Plan und -Bericht aufgeführten allgemeinen PMCF-Aktivitäten, die mit der MDR für jedes Produkt gefordert sind, gehören z. B. das Zusammenführen klinischer Erfahrungen, die Einholung eines Anwenderfeedbacks sowie die Durchsicht wissenschaftlicher Fachliteratur und anderer Quellen. Die Auswertung dieser Aktivitäten liefert weitere klinische Daten für Ihr Produkt.

c)   Identifizieren Sie fehlende Daten anhand einer Gap-Analyse

Legen Sie fest, welche Funktionen Ihres stofflichen Medizinprodukts anhand klinischer Daten und welche anhand von Leistungsdaten nachgewiesen werden können. Spezifizieren Sie vor dem Hintergrund der Eigenschaften des Produkts und seiner Zweckbestimmung den Umfang an klinischen Daten, den Sie für Ihr stoffliches Bestandsprodukt als ausreichend erachten.

d)   Erzeugen Sie fehlende präklinische/In-vitro-Daten zum Nachweis der Biokompatibilität und/oder nicht-klinischer Leistungsfunktionen/Claims

Wenn präklinische Daten oder In-vitro-Daten geeignet sind, bestehende Lücken zum Nachweis der Sicherheit und Leistung ihres stofflichen Medizinprodukts zu schließen, sollten Sie diese jetzt generieren.

e)   Erzeugen Sie fehlende klinische Daten für Ihr stoffliches Bestandsprodukt über eine PMCF-Studie, falls erforderlich

Es gibt es nach der Leitlinie MDCG 2020-6 zur klinischen Evidenz einen Ermessensspielraum dafür, ob bzw. in welchen Fällen die Durchführung von PMCF-Studien für Bestandsprodukte erforderlich sind:

“In some cases, it may be necessary for the manufacturer to undertake PMCF to generate new data for these legacy devices prior to CE marking under the MDR, whereas in other cases (…) it may be possible to demonstrate conformity with the relevant GSPRs with a more limited clinical data set.”

MDCG 2020-6

Wenn klinische Daten erforderlich sind, um bestehende Lücken zu schließen, sollten Sie eine PMCF-Studie immer dann initiieren, wenn

• die vorhandenen klinischen Daten zum Nachweis von Sicherheit, Leistung und klinischem Nutzen inkl. Claims für die klinischen Funktionen nicht ausreichen,
• der Nachweis der Leistung und/oder der Sicherheit ausschließlich auf präklinischen Daten beruht oder
• es aus klinischen/präklinischen Daten des eigenen Produkts oder von Äquivalenzprodukten, aus dem Risikomanagement oder aus dem State of the Art Anhaltspunkte dafür gibt, dass Sicherheit, Leistung und/oder der klinische Nutzen hinsichtlich bestimmter Aspekte eine Neubewertung erfordern.

4. Fazit und Zusammenfassung

Um Ihre stofflichen Bestandsprodukte unter der MDR auch nach dem Ende der Übergangsfristen weiter vermarkten zu dürfen, raten wir Ihnen, jetzt zu handeln, um die regulatorischen Anforderungen erfüllen zu können.

Nutzen Sie die Zeit und erzeugen Sie fehlende (klinische) Daten. Der Aufwand sollte sich nach der Risikoklasse richten und gleichzeitig Ressourcen schonen, d. h. so gering wie möglich und so hoch wie nötig sein, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. Die verschiedenen Möglichkeiten zur Generierung von Daten für stoffliche Bestandsprodukte in Abhängigkeit von der Risikoklasse sind in Abb. 2 zusammengefasst.

Während die Durchführung von klinischen Prüfungen für Klasse-III-Produkte und Neuentwicklungen obligatorisch ist, stehen Ihnen für alle anderen stofflichen Bestandsprodukte einfache, effektive und ressourcenschonende Möglichkeiten zur Erzeugung klinischer Daten zur Verfügung. Nutzen Sie die Chance und starten Sie für diese Produkte PMCF-Studien, wenn die vorhandenen klinischen Daten zum Nachweis von Sicherheit und Leistung der klinischen Funktionen nicht ausreichen.

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Das Johner Institut unterstützt Sie darin, die regulatorischen Hürden zu überwinden und die Marktfähigkeit Ihrer stofflichen Medizinprodukte sicherzustellen. Wir beantworten Fragen wie:

• Ist Ihr stoffliches Produkt überhaupt ein Medizinprodukt? Falls ja, in welche Klasse fällt es?
• Enthält Ihr stoffliches Medizinprodukt Stoffe, die möglicherweise als Arzneimittel gelten?
• Welche klinischen Daten benötigen Sie für die klinische Bewertung Ihres stofflichen Medizinprodukts? Wie können Sie fehlende Daten am schnellsten erheben?
• Erfüllt Ihr Medizinprodukt die Anforderungen der MDR? Dürfen Sie Ihr bestehendes Produkt weiterhin gesetzeskonform vermarkten?

Nehmen Sie Kontakt auf oder nutzen Sie bei kurzen Fragen gerne das kostenlose Micro-Consulting des Johner Instituts. Gerne erstellen unsere Experten:innen auch eine klinische Bewertung oder Biokompatibilitätsbewertung für Ihre stofflichen Medizinprodukte.