Validierung von IVD

Dienstag 31. Januar 2017

Die Validierung von IVD (In-vitro-Diagnostik-Geräten, etwa im Labor) ist die Prüfung, ob die Geräte die Zweckbestimmung erfüllen:

Es sollen aus menschlichen Proben Informationen über Krankheiten und Anomalien gewonnen werden.

Die Validierung von IVD unterscheidet sich teilweise von der Validierung anderer Medizinprodukte. Was Sie dabei beachten sollten, lesen Sie in diesem Artikel.

Ziel der Validierung von IVD

Definitionen

Die ISO 9000 definiert die Validierung als „Bestätigung durch objektiven Nachweis, dass die Anforderungen für eine bestimmte Anwendung oder einen bestimmten Gebrauch erfüllt sind“

In der Medizinproduktewelt muss die Validierung nachweisen, ob die Zweckbestimmung erfüllt ist.

Eine für Medizinprodukte und IVD noch passendere Definition lautet:

Definition: Validierung

„Bestätigung durch objektiven Nachweis, dass von den spezifizierten Nutzern im spezifizierten Nutzungskontext die spezifizierten Nutzungsziele (Zweckbestimmung) erreicht werden können.“

Beispiel

Dieser Artikel betrachtet als Beispiel einen Gerinnungsanalyser:

Die Zweckbestimmung eines Gerinnungsanalysers besteht darin, Patientenproben aufzubereiten, zu testen und auszuwerten, um den Gerinnungsstatus eines Patienten zu bestimmen.

Die Validierung dieses IVD muss somit prüfen, ob der Gerinnungsstatus unter allen in der Zweckbestimmung vorgesehenen Umständen mit der gegebenen Sensitivität, Spezifität und Konstanz bestimmt werden kann. Zu den „Umständen“ zählen beispielsweise:

  • Physikalische Umgebungsbedingungen
  • Nutzercharakteristiken
  • zu verwendende Reagenzien
  • Zusammenspiel mit anderen Systemen

Was bei der IVD-Validierung gemacht werden muss

a) Zielsetzung und Voraussetzungen

Die Validierung eines IVD Gerätes hat zur Aufgabe, den „intended use“ /  die „Zweckbestimmung“ zu überprüfen.

Üblicherweise erfolgt das unter „klinischen Bedingungen“ beim Kunden vor Ort. Es empfehlen sich Kunden, die bereit sind, ihre klinischen Proben zusätzlich an dem neuen Gerät zu testen. Dabei stehen Vergleichsdaten zwischen einem „Gold-Standard“ – z.B. einem validierten IVD – und dem neuen zu validierenden Gerät im Vordergrund.

Die Validierung von IVD sollte unter kontrollierten, dokumentierten und reproduzierbaren Umgebungsbedingungen durchgeführt werden.

b) Zu erbringende Nachweise

Bei der Validierung von IVD sind beispielsweise folgende Fragen zu beantworten:

  • Wie konstant sind die Ergebnisse bei konstanten Umgebungsbedingungen?
  • Beeinflussen die Umgebungsbedingungen die Ergebnisse?
  • Wie genau können Extremwerte bestimmt werden?
  • Welche Probeneigenschaften inklusive pathologische Veränderungen und Medikamenten in der Probe haben welchen Einfluss auf die Spezifität und Sensitivität?
  • Unterscheiden sich die Ergebnisse abhängig vom Benutzer?
  • Wie beeinflussen das Alter oder die Art der Aufbereitung von Reagenzien das Ergebnis?
  • Arbeitet das Produkt mit anderen Systemen wie Laborinformationssystemen (LIS) zusammen?

c) Typische Tätigkeiten

Um diese Fragen zu beantworten, führen die Hersteller u.a. folgende Aktivitäten durch:

  • Sie stellen das Analysensystem unter Routinebedingungen im Laborbereich bereit.
  • Sie lassen mit gut definierten Proben sogenannte Familiarisierungsläufe tätigen, um sicherzustellen, dass mögliche unerwartete Abweichungen nicht durch den Anwender entstanden sind.
  • Mit einem hinreichend großen Probenkollektiv Gesunder lassen sie Normalwertbereiche für unterschiedliche Parameter und Tests bestätigen.
  • Sie vergleichen die Ergebnisse für unterschiedliche Testsysteme. Dabei ist das in Routine befindliche System der Benchmark, an dem sich das neue System messen muss (normale und pathologische Proben). Das neue System muss dem Anspruch genügen, dass die Werte in ihrer klinischen Aussage identisch sind.
  • Sie binden das IVD ins Netzwerk ein und stellen sicher, dass Aufträge von LIS übergeben werden und die Ergebnisse an die LIS zurückgegeben werden.
  • Sie überprüfen die Gebrauchstauglichkeit des Systems. Dazu unten mehr.
Anforderungen der ISO 13485:2016

„Die ISO 13485:2016 fordert explizit die Verifizierung und Validierung des Zusammenspiels mit anderen Systemen / Produkten (Interoperabilität).“

Normalerweise nutzen die Hersteller das Laborpersonal für die Validierung von IVD und begleiten die Validierung mit eigenen Mitarbeitern, um die Untersuchungen zu dokumentieren und sicherzustellen, dass sie gemäß dem Validierungsplan erfolgen.

d) Prüfen der Gebrauchstauglichkeit

Die Validierung von IVD muss auch die Gebrauchstauglichkeit umfassen. Die Hersteller sind verpflichtet, sicherzustellen, dass die spezifizierten Nutzer im spezifizierten Nutzungskontext (Labor) tatsächlich mit dem Gerät den spezifizierten Zweck – die Vermessung von Proben – erreichen können.

Dazu müssen die Hersteller die Gebrauchstauglichkeit aller sicherheitsrelevanten Nutzungsszenarien im Usablity Test konform mit der IEC 62366 oder dem FDA Human Factors Engineering prüfen. Diese Nutzungsszenarien umfassen typischerweise die Vorbereitung, die Beladung mit Proben und Reagenzien, das Erstellen der Arbeitslisten, deren Abarbeitung und Auswertung.

e) Abgrenzung zu DQ, IQ, OQ, PQ

Im pharmazeutischen Bereich unterscheidet man die Prüfungen nach folgenden Aspekten:

  • Design Qualification DQ
    Wurde das Produkt wie (in der Systemarchitektur) spezifiziert entwickelt und das System aus diesen Komponenten zusammengesetzt? Das sind Verifizierungsaktivitäten.
  • Installation Qualification IQ
    Ist das IVD-System vollständig und lässt es sich wie beschrieben in Betrieb nehmen?
  • Operation Qualification OQ
    Stehen alle Funktionen wie spezifiziert zur Verfügung? Funktioniert das IVD-System unter den festgelegten Umgebungsbedingungen?
  • Performance Qualification PQ
    Erfüllt das System auch an den Leistungsgrenzen und bei Fehlgebrauch seine Funktion mit der spezifizierten Genauigkeit?

Die Medizinprodukte-Regularien kennen diese Unterscheidung in DQ, IQ, OQ und PQ nicht. Die Qualifikationsstufen IQ, OQ und PQ finden v.a. bei bereits „zugelassenen“ Produkten in der Zielumgebung, hier im Labor des Kunden, Anwendung.

f) Beispiel

Die Gerinnungsdiagnostik verwendet humanes Citratplasma. Es gibt zwei unterschiedliche Gerinnungskaskaden, in denen viele unterschiedliche Gerinnungsfaktoren eine Rolle spielen. Für jede dieser beiden Kaskaden bedarf es Tests, die jeweils die ganze Kaskade testen, also nicht nur die einzelnen Faktoren.

Der wohl bekannteste Test ist die Prothrombinzeit (PT). Hier löst das Vermischen eines Reagenzes mit dem humanen Citratplasma im Reaktionsgefäß eine „echte“ Gerinnung aus. Das IVD misst die Zeit bis zur Gerinnung. Alle Werte außerhalb einer „erwarteten Normalzeit“ (zu kurz oder zu lang ) gelten als potenziell pathologisch und triggern weitere tiefer gehende Bestimmungen (z.B. Testen von Einzelfaktoren).

Dieses Beispiel verdeutlicht, dass der Analyzer alleine ohne Reagenz gar nicht funktioniert und nur als vollständiges System validiert werden kann inklusive:

  • Hardware
  • Software
  • Reagenzien
  • Proben
  • Nachbarsystemen wie LIS

Abgrenzung von IVD-Validierung und IVD-Verifizierung

a) Ziele der Verifizierung

Die Verifizierung dient dazu, alle spezifizierten Eigenschaften (hier eines Analysers) zu bestätigen. Dazu zählt die Überprüfung aller notwendigen Leistungsdaten, wie z.B.:

  • Nachweis der Sensitivität / Spezifität der Methoden,
  • Linearität, Verdünnungsechtheit,
  • „Abreicherung“ der Pipettiernadeln von 10 -5 bei der Reinigung
  • Genauigkeit von Flüssigkeitstransport (%-Abweichung des Volumens)
  • Kühlung der im Gerät gelagerten Reagenzien (z.B. zwischen 4-8°C)
  • Inkubationstemperatur innerhalb spezifizierter Schwankungsgrenzen
  • Durchsatz pro Stunde
  • Gewicht und Maße
  • usw.

Die Verifizierung von IVD ist meist deutlich umfangreicher als die Validierung von IVD.

b) Menge benötigten Probematerials

Für die Verifizierung, hier im Beispiel eines Gerinnungsanalysers, sind große Mengen von Plasmaproben notwendig. Normalwerte von Erwachsenen und die dazugehörigen Proben sind vergleichsweise leicht zu erwerben. Schwieriger sind pathologischen Proben, insbesondere von pädiatrischen Patienten. Hier sind zusätzlich ethische Frage zu beantworten, ob einem kranken Neugeborenen wegen einer Gerätestudie mehr Blut abgenommen werden darf.

Bewährte Verifizierungspläne helfen dabei, das verfügbare Probenmaterial bestmöglich zu nutzen.

Üblicherweise führen Mitarbeiter des IVD-Herstellers die Validierung durch. Dedizierte V&V-Experten, die nicht an der Entwicklung beteiligt waren, erhöhen die Objektivität und Zuverlässigkeit der Verifizierung.

Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Thema Unterschied von Verifizierung und Validierung von Medizinprodukten.

Typische Fehler bei der IVD-Validierung und -Verifizierung

a) Unterschätzen des Aufwands

Die Hersteller unterschätzen den Zeitaufwand. Die Verifizierung und Validierung von IVD beanspruchen oft 50% der Zeit von Entwicklungsbeginn bis Inverkehrbringung.

b) Unnötige V&V Aktivitäten

Die Design Input Requirements (DIR) müssen die Hersteller verifizieren. Viele „Anforderungen“ sind jedoch eher den Business Requirements (BR) zuzurechnen wie:

  • Reagenzienverbrauch
  • Abfallmengen
  • Gewicht
  • usw.

Für die Zulassung müssen die Hersteller „nur“ die Umsetzung der DIRs nachweisen. Eine Trennung von DIRs und BRs hilft, den Verifizierungsaufwand zu minimieren.

Zudem passiert es häufig, dass Hersteller die Verifizierung und Validierung nicht präzise trennen und daher Prüfungen doppelt durchführen.

c) Fehlende Validierungsaktivitäten

Die Hersteller berücksichtigen bei der Validierung der IVD nicht die Gebrauchstauglichkeit und die Integration mit anderen Systemen.

d) Fehlende oder unvollständige Spezifikationen sowie fehlende Traceability

Die Spezifikationen und die Zweckbestimmung sollten Toleranzgrenzen festlegen, die ggf. von anderen Parametern abhängig sind. Andernfalls ist der Hersteller bei Abweichungen vom festgelegten Wert in Erklärungsnot.

Hersteller sollten nicht vergessen, den Beweis zu führen, dass alle Anforderungen erfüllt wurden. Die geschieht üblicherweise mit Hilfe einer Traceability-Matrix, die die Ergebnisse der Tests mit den damit nachgewiesenen Anforderungen verknüpft.

e) Falscher Zeitpunkt der „offiziellen“ Verifizierung und Validierung

Die Hersteller müssen die „endgültigen“ Produkte verifizieren und validieren. Eine Designänderung kann bereits durchgeführte Verifizierungs- und Validierungsergebnisse obsolet machen. Das erhöht den Aufwand unnötig.

Ein zu später Beginn der V&V-Aktivitäten birgt das Risiko, dass Design-Probleme zu lange unentdeckt bleiben. Daher sind frühe „Vortestungen“ hilfreich.

Unterschiede der Validierung von IVD und anderen Medizinprodukten

Bei reinen Messgeräten wie z.B. IVDs liegen die Verifizierung und die Validierung näher beieinander als bei anderen Medizinprodukten. Wenn das Messgerät einen Wert auf XY % genau messen soll und darin dessen (wesentliche) Zweckbestimmung liegt, dann ist die Prüfung, ob das Gerät das auch schafft, ein Aspekt der Validierung von IVD.

Gleichzeitig könnte man eine Prüfung der Blackbox-Anforderung (→ Spezifikation), nämlich dass das Gerät Werte auf XY % genau ausgibt, auch als Verifizierung klassifizieren.

Bei anderen Medizinprodukten liegen die beiden Begriffe weiter auseinander. Beispielsweise bei einem Defibrilator: Hier wäre bei einer Validierung zu prüfen, ob man mit dem Gerät Herzen wieder zum regelmäßigen Schlagen bringen kann. Die Verifizierung würde auf die Prüfung der Blackbox-Eigenschaft fokussieren, z.B. ob an den Elektroden wirklich XY Volt anliegen.

Regulatorische Anforderungen

Die regulatorischen Anforderungen an die Entwicklung, Verifizierung und Validierung von IVD finden Sie in anderen Artikeln beschrieben.

Weiterführende Informationen

Lesen Sie hier mehr zum Thema Regulatorische Anforderungen, Zulassung/Konformitätsbewertung und Normen.

Ebenfalls sehr lesenswert in diesem Zusammenhang sind die Empfehlungen des IMDRF speziell zur Verifizierung und Validierung von IVD.

Danksagung

Dank gebührt Jörg Endermann, der wesentliche Inhalte zu diesem Artikel beigesteuert hat. Er berät  IVD-Hersteller bei Entwicklungsprojekten.


Kategorien: Systementwicklung

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