Ohne eine gesetzeskonforme Leistungsbewertung von In-vitro-Diagnostika (IVD) riskieren Hersteller nicht nur Probleme bei der Zulassung.

Sie riskieren die Sicherheit der Patienten. Daher stellen Regularien wie die IVDR hohe Anforderungen an diese Leistungsbewertung (Englisch: performance evaluation).

Erfahren Sie, wie sich die Anforderungen der IVDR an die Leistungsbewertung von denen der IVDD unterscheiden, um rechtzeitig die Konformität zu erreichen.

In acht Schritten lassen sich die häufigsten Fehler vermeiden.

1. Weshalb die Leistungsbewertung von IVD so wichtig ist

Zusammenfassung

In diesem Kapitel erfahren Sie, welche negativen Folgen eine schlechte Leistungsbewertung haben kann. Diese sollten Sie als IVD-Hersteller unbedingt vermeiden.

a) Die Aufgabe von In-vitro-Diagnostika

In-vitro-Diagnostika (IVD) haben das Ziel, aus menschlichen Proben wie Blut oder Gewebe Informationen zu liefern, die Rückschlüsse zulassen beispielsweise auf physiologische oder pathologische Prozesse im Körper.

Ein IVD soll z. B. bestimmen:

  • Tumormarker im Blut
  • Coronavirus (SARS-CoV-2) in einem Abstrich
  • Krebszellen in einer Biopsie

Diese Informationen sind entscheidend für die Diagnose und damit für die weitere Therapie eines Patienten. Die Leistungsbewertung von IVD muss sicherstellen, dass die bereitgestellten Informationen korrekt und genau sind und den beabsichtigten klinischen Nutzen erbringen.

b) Mögliche Fehler von IVD

Die Informationen, die durch Anwendung eines IVDs erzeugt werden, können jedoch in mehrfacher Hinsicht fehlerhaft sein:

  • Sie sind falsch.
    • Falsch-positiv: Ein Labortest sagt fälschlicherweise, dass ein Untersuchungsergebnis auffällig oder krankhaft ist, obwohl keine Krankheit vorliegt.
    • Falsch-negativ: Ein Labortest sagt fälschlicherweise, dass ein Untersuchungsergebnis nicht auffällig oder krankhaft ist, obwohl eine Krankheit vorliegt
  • Die Informationen sind ungenau.
  • Das IVD zeigt die Informationen gar nicht oder verspätet an.

Die Ursachen für solche Fehler sind mannigfaltig. Beispiele sind:

  • Das Analyseverfahren ist generell ungeeignet.
  • Der Hersteller hat nicht alle Einflussfaktoren in den Gewebeproben beachtet, z. B. den Einfluss von Medikamenten.
  • Reagenzien verändern sich z. B. unter dem Einfluss von Wärme, Sauerstoff oder Licht.
  • Software-Fehler führen zum Vertauschen von Patienten.
  • Beim Öffnen der Proben führen kleinste Spritzer zu einer Kreuzkontamination anderer Proben.

c) Folgen für die Patienten

Es besteht die Gefahr, dass fehlerhafte Informationen weitreichende Folgen für Patienten haben.

Falsch-positive Ergebnisse lösen meist eine unnötige Kaskade von Maßnahmen aus, die den Patienten Schaden oder zumindest unnötigen Stress (Angst) zufügen:

  • Unnötige Blutentnahmen
  • Vermeidbare Biopsien
  • Falsche Therapien, z. B. mit Medikamenten oder gar Operationen

Falsch-negative Ergebnisse hingegen führen zu kritischen Verzögerungen dringend erforderlicher Therapien oder haben gar Einfluss auf die öffentliche Gesundheit.

d) Folgen für die Hersteller

Mit der Leistungsbewertung stellen die IVD-Hersteller nicht nur sicher, dass die Risiken für die Patienten minimiert sind, sondern auch die Folgen für das eigene Unternehmen.

  • Das Produkt „fällt bei der Zulassung durch“ und kommt dadurch später auf dem Markt. Dadurch gehen dem Unternehmen geplante Umsätze verloren.
  • Das Produkt muss vom Markt genommen werden. Das hat nicht nur finanzielle Auswirkungen, sondern schadet der Reputation. Solche Rückrufe müssen die Hersteller auf den Webseiten der Behörden veröffentlichen.
  • Auf die Hersteller kommen im schlimmsten Fall Schadensersatzforderungen geschädigter Patienten zu.
  • Neben unzufriedenen Kunden und einem beschädigten Image sollten die Hersteller auch die zusätzlichen Kosten für den Support und Nachbesserungen nicht vergessen.

2. Was eine Leistungsbewertung ist und was sie nachweisen muss

Zusammenfassung

In diesem Kapitel lernen Sie wichtige Konzepte und Definitionen kennen, die Sie benötigen, um die Gesetzestexte zu verstehen.

a) Definitionen

Die IVDR weist zum Glück zahlreiche Definitionen auf:

Definition: Leistungsbewertung
„Beurteilung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Überprüfung der wissenschaftlichen Validität, der Analyseleistung und gegebenenfalls der klinischen Leistung eines Produkts“
IVDR Artikel 2 (44)

Diese Definition verwendet weitere definierte Begriffe:

  • Wissenschaftliche Validität
  • Analyseleistung
  • Klinische Leistung
Definition: Wissenschaftliche Validität eines Analyten
„Zusammenhang eines Analyten mit einem bestimmten klinischen oder physiologischen Zustand“
IVDR Artikel 2 (38)

Die Basis für jedes IVD stellt der Analyt dar, anhand dessen ein physiologischer Zustand bzw. ein Krankheitsbild erkannt werden soll. Beispielsweise besteht ein Zusammenhang zwischen dem Coronavirus (SARS-CoV-2) und der Krankheit Covid-19. Ebenso gibt es einen Zusammenhang zwischen dem im Blut gemessenen Gehalt an prostata-spezifischem Antigen (PSA) und dem Risiko eines Mannes, an Prostatakarzinom erkrankt zu sein.

Definition: Analyseleistung
„bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen“
IVDR Artikel 2 (40)

Um sicherzustellen, dass der Analyt auch zuverlässig mit der gewählten Methode gemessen werden kann, prüfen die IVD-Hersteller die analytische Leistung des Produkts. Um die Beispiele fortzuführen: Die Analyseleistung eines IVDs liegt darin, das Coronavirus möglichst fehlerfrei (d. h. ohne falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse) zu identifizieren und die PSA-Konzentration möglichst präzise zu bestimmen.

Definition: Leistung eines Produkts
„Fähigkeit eines Produkts, seine vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen; sie besteht in der Analyseleistung und gegebenenfalls der klinischen Leistung zur Erfüllung dieser Zweckbestimmung“
IVDR Artikel 2 (39)

Diese Definition verwendet mit „klinische Leistung“ einen weiteren Begriff, der zum Verständnis notwendig ist.

Definition: Klinische Leistung
„Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder physiologischen oder pathologischen Vorgang oder Zustand bei einer bestimmten Zielbevölkerung und bestimmten vorgesehenen Anwendern korrelieren“
IVDR Artikel 2 (41)

b) Klinischer Nachweis

Den Nachweis des klinischen Nutzens eines IVDs müssen IVD-Hersteller auf Grundlage von Daten zur wissenschaftlichen Validität, zur Analyseleistung und zur klinischen Leistung erbringen. Die wissenschaftliche Validität betrachtet die Assoziation von Analyt und Krankheitsbild bzw. physiologischem Zustand. Eine zuverlässige und präzise Methode zur Messung des Analyten ist schließlich Voraussetzung, dass das IVD die klinische Leistung erbringt. Sie belegt die Fähigkeit des IVDs, klinische, physiologische oder pathologische Zustände bzw. Vorgänge zu bestimmen, und stellt damit einen wesentlichen Aspekt der Leistung des Produkts dar.

Leistungsbewertung IVD wissenschaftliche Validität Analyseleistung klinische Leistung
Abb. 1: Magisches Dreieck der klinischen Evidenz: Die klinische Leistung setzt sowohl den Nachweis der Analyseleistung als auch den Nachweis der wissenschaftlichen Validität voraus. Diese Merkmale bilden die drei Säulen der Leistungsbewertung eines IVDs.

Wichtig ist zudem die Feststellung, dass die klinische Leistung keine absolute Fähigkeit ist, sondern von der Zweckbestimmung und damit von der „bestimmten Zielbevölkerung“ und den „bestimmten vorgesehenen Anwendern“ abhängt.

Die klinische Leistung eines IVDs mag beispielsweise für „normale“ Patienten gut sein aber nicht für Patienten, die sich gerade einer Chemotherapie unterziehen, weil die Zytostatika die Messgenauigkeit beeinflussen.

Die Leistung eines Produkts mag für professionelle Anwender hervorragend sein, für Laienanwender aber nicht. Daher betont die IVDR, dass die Leistung eines Produkts von der Zweckbestimmung abhängig ist.

Der klinische Nachweis, also der Beweis, dass ein Produkt sicher ist und den beabsichtigten klinischen Nutzen erzielt, wird durch die Leistungsbewertung erbracht. Diese Leistungsbewertung bewertet die klinische Leistung, die Analyseleistung und die wissenschaftliche Validität.

3. Welche regulatorischen Anforderungen an die Leistungsbewertung IVD-Hersteller beachten müssen

Zusammenfassung

In diesem Kapitel verschaffen Sie sich einen Überblick über

  1. die relevanten Regularien (ohne diese erst recherchieren zu müssen) und
  2. die wichtigsten Anforderungen.

Sie erfahren auch, welche Unterschiede es zwischen der IVDD und IVDR gibt und wie Sie diesen begegnen können.

Sowohl die IVD-Richtlinie 98/79/EG (IVDD) als auch der IVD-Verordnung 2017/746 (IVDR) verpflichten im jeweiligen Anhang I dazu, die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen einzuhalten. Zu deren Nachweis zählt die Leistungsbewertung.

a) IVDR

Artikel 5

Diese Aussage macht die IVDR wörtlich:

Um ein IVD in Verkehr zu bringen oder in Betrieb zu nehmen, müssen die für das Produkt relevanten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllt werden. Zum Nachweis der Erfüllung der Anforderungen muss u. a. eine Leistungsbewertung durchgeführt werden.

Artikel 5, IVDR

Artikel 56

Der Artikel 56 fordert, dass die Hersteller prüfen, ob die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I erfüllt sind. Zu dieser Prüfung müssen die Hersteller auch eine Leistungsbewertung durchführen.

Diese Leistungsbewertung umfasst (wie oben bereits dargestellt) den Nachweis der wissenschaftlichen Validität des Analyten, der Analyseleistung und der klinischen Leistung.

Dabei stehen im Vordergrund insbesondere die Nachweise

  • der allgemeinen Anforderungen gemäß Anhang I Kapitel I,
  • der Leistungsmerkmale in Anhang I, Abschnitt 9, sowie
  • eines akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnisses.

Der Artikel verweist für die Leistungsbewertung auf die Vorgaben in Anhang XIII, Teil A.

Anhang XIII und ISO 20916:2019

Dieser Anhang legt fest, wie IVD-Hersteller die Leistungsbewertung planen, durchführen und dokumentieren müssen. Dazu sollten die Hersteller auch die ISO 20916:2019 beachten, die die berichtigte IVDR vom 03.05.2019 direkt referenziert.

Die Bestimmungen über Leistungsstudien sollten den fest etablierten internationalen Leitlinien in diesem Bereich entsprechen, wie der in Entwicklung befindlichen internationalen Norm ISO 20916 über klinische Leistungsstudien, bei denen Proben von Menschen verwendet werden, damit …

IVDR, Erwägungsgrund 66

Die ISO 20916:2019 wurde im Mai 2019 veröffentlicht. Sie trägt den Titel „In vitro diagnostic medical devices – Clinical performance studies using specimens from human subjects – Good study practice“.

Die ISO 20916:2019 beschreibt im Detail die Anforderungen an die Planung und Durchführung von klinischen Leistungsstudien. Sie ergänzt die IVDR in der Beschreibung der Organisation, der beteiligten Rollen und den Vorgaben zur Durchführung einer solchen Studie.

Überlappungen mit der IVDR gibt es insbesondere in Bezug auf die Inhalte des klinischen Leistungsstudienplans (gemäß IVDR, Anhang XIII, Abschnitt 2.3.2.). Diesen Plan nennt die ISO 20916 das „Clinical Performance Study Protocol (CPSP)“.

Die ISO 20916:2019 widmet sich in den Anhängen A bis F den besonderen Anforderungen an interventionelle und bestimmte andere Leistungsstudien gemäß Artikel 57 der IVDR. Ausführliche Vorgaben zu diesen Studien nennt die IVDR selbst im Anhang XIV.

Anhang II: Technische Dokumentation

Der Anhang II beschreibt die Anforderungen an die Technische Dokumentation. In dessen Abschnitt 6 schreibt die IVDR, was die Inhalte der Leistungsbewertung, Verifizierung und Validierung sein sollen.

Anhang VII: Ein Blick hinter die Fassade

Der Anhang VII formuliert eigentlich die Anforderungen an die Benannten Stellen. Wer versteht, auf was die Benannten Stellen bei den Konformitätsbewertungstätigkeiten achten müssen, kann daraus ableiten, worauf es bei der Leistungsbewertung ankommt und wo die Schnittstellen sind.

Fokus der Prüfungen

Gemäß Anhang VII, Abschnitt 4.5.4 der IVDR soll der Fokus der Prüfung auf den beim Hersteller etablierten Verfahren liegen und der Dokumentation zu:

  • Planung, Durchführung, Bewertung, Berichterstattung, Aktualisierung der Leistungsbewertung
  • Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Performance Follow-Up (PMPF))
  • Schnittstelle zum Risikomanagement
  • Beurteilung und Analyse der Daten und ihrer Relevanz in Bezug auf den Nachweis der Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der IVDR
  • Bericht über die Leistungsbewertung

Benannte Stellen verpflichtet der Anhang explizit, „Common Specifications“, Leitlinien sowie Best Practice Guidance-Dokumente zu berücksichtigen.

Literaturrecherchen

Sie müssen auch die Ergebnisse der Literaturrecherchen und der durchgeführten Verifizierungen und Validierungen sowie weiterer Tests prüfen. Auch die Verpackung, Stabilitätsstudien und die Ergebnisse der Haltbarkeitsprüfungen müssen die Benannten Stellen begutachten.

Die Begutachtung der Leistungsbewertung soll explizit Folgendes umfassen:

  • Zweckbestimmung und bestimmungsgemäßer Gebrauch
  • Leistungsbewertungsplanung
  • Methode und Dokumentation der Literaturrecherche
  • Leistungsstudien, analytische und klinische
  • PMPF
  • Bericht über die Leistungsbewertung
  • Etwaige Begründungen, falls Leistungsstudien nicht durchgeführt wurden oder wenn vom vorgegebenen Prozess abgewichen wurde
  • Falls zur Leistungsbewertung Daten von als gleichwertig angesehenen Produkten verwendet werden, wird die Validität der angenommenen Gleichwertigkeit und die Eignung der Daten zum Nachweis der Konformität geprüft.

Bemerkenswert ist, dass die Benannte Stelle mit diesen Prüfungen gewährleisten soll, dass

  • die „Schlussfolgerungen unter Berücksichtigung des genehmigten Leistungsstudienplans zutreffend sind“,
  • die relevanten „Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I angemessen berücksichtigt werden“,
  • die Leistungsbewertung „mit den Anforderungen bzgl. des Risikomanagements in Einklang steht“,
  • die Leistungsbewertung „gemäß Anhang XIII durchgeführt wird“ und
  • sich die Leistungsbewertung „in den zur Verfügung gestellten Produktinformationen auf angemessene Weise widerspiegelt“.

Dies lässt hoffen, dass man zukünftig deutlich mehr Transparenz und Vergleichbarkeit bei Angabe der Leistungsfähigkeit eines IVDs erreicht.

b) MPG, IVDD und EN 13612:2012

Die Anforderungen des MPGs verweisen auf die In-vitro-Diagnostik-Richtlinie (IVDD). Auch hier steht die Zweckbestimmung im Vordergrund. Auch hier müssen IVD – unter Berücksichtigung ihrer Zweckbestimmung – die für sie relevanten grundlegenden Anforderungen gemäß Anhang I erfüllen. (s. MPG § 6, Absatz 2).

Die Eignung von In-vitro-Diagnostika für den vorgesehenen Verwendungszweck ist durch eine Leistungsbewertung anhand geeigneter Daten zu belegen. Die Leistungsbewertung ist zu stützen auf
 – Daten aus der wissenschaftlichen Literatur, die die vorgesehene Anwendung des Medizinproduktes und die dabei zum Einsatz kommenden Techniken behandeln, sowie einen schriftlichen Bericht, der eine kritische Würdigung dieser Daten enthält, oder
 – die Ergebnisse aller Leistungsbewertungsprüfungen oder sonstigen geeigneten Prüfungen
.“

MPG § 19, Absatz 2

Die IVDD führt im Anhang I, Abschnitt 3 die wesentlichen Leistungsparameter auf, die ein IVD erfüllen muss (es sei denn, man kann Parameter begründet ausschließen). Ferner beschreibt die Richtlinie im Anhang I, Abschnitt 1 und 2 die Anforderungen an die Sicherheit des Produkts und die Annehmbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses.

Im dritten Absatz des Anhangs III steht im Gedankenstrich 11 „angemessene Angaben aus den Leistungsbewertungsprüfungen, mit denen die vom Hersteller geltend gemachten Leistungsdaten […] bestätigt werden“.

Unter der IVDD ist die Norm EN 13612:2002 harmonisiert. Die Norm mit dem Titel „Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices“ benennt „die Verantwortlichkeiten und allgemeinen Erfordernisse zur Planung, Durchführung, Auswertung und Dokumentation einer Leistungsbewertungsstudie“.

c) IMDRF bzw. GHTF

Guidance Dokumente reflektieren Stand der Technik

Weitere Informationen zur Durchführung und Dokumentation der Leistungsbewertung finden sich in den Guidance-Dokumenten der IMDRF (ehemals GHTF). Sie stellen unter IVDD den aktuellen Stand der Technik dar und waren Grundlage für die Vorgehensweise, wie sie nun in der IVDR beschrieben ist.

Man findet teilweise wortgleiche Anforderungen. Daher sind die Anforderungen der IVDR – entgegen der Aussage vieler Hersteller – keineswegs neu, sondern schon seit 2012 Stand der Technik.

Relevante Dokumente

Hersteller sollten v.a. die folgenden Dokumente beachten:

  • GHTF/SG5/N6:2012 „Clinical Evidence for IVD medical devices – Key Definitions and Concepts“
    In diesem Dokument sind bereits seit 2012 die Begriffe definiert, die wir nun auch in der IVDR finden. Dies umfasst z. B. clinical evidence (klinischer Nachweis), scientific validity (wissenschaftliche Validität), analytical performance (Analyseleistung), clinical performance (klinische Leisteung), clinical utility (klinischer Nutzen). In Abschnitt 4.10 wird sogar die Vorgehensweise zur Darlegung des klinischen Nachweises für ein IVD beispielhaft erläutert.
  • GHTF/SG5/N7:2012 „Clinical Evidence for IVD medical devices – Scientific Validity Determination and Performance Evaluation“
    Dieses Dokument geht detaillierter auf den zugrundeliegenden Prozess zur Darlegung des klinischen Nachweises ein. Es wird Schritt für Schritt die Vorgehensweise zur Bestimmung der wissenschaftlichen Validität des Analyten, zur Verifizierung der analytischen Leistung und zur Validierung der klinischen Leistung erläutert. Auch die Anforderungen an eine systematische Literaturrecherche (s. Anhang B) und die Dokumentation in einem Literaturrecherchebericht (s. Anhang A) sind formuliert.
  • GHTF/SG5/N8:2012 „Clinical Evidence for IVD Medical Devices Clinical Performance Studies for In Vitro Diagnostic Medical Devices“
    Dieses Guidance-Dokument geht nun ausführlich auf die Anforderungen an klinische Leistungsstudien für IVD ein. Es werden die verschiedenen Studienarten beschrieben sowie die zahlreichen Aspekte, die bei der Planung einer klinischen Leistungsstudie zu berücksichtigen sind, erläutert. Weitere Kapitel skizzieren die Inhalte des CPSPs und CPSRs und nennen Anforderungen an die Durchführung der klinischen Leistungsstudie.

d) FDA

Die FDA hat mehrere Dokumente verfasst, die hier noch ergänzt werden. Sie hat u.a. ein Guidance Document „Biomarker Qualification: Evidentiary Framework“ veröffentlicht.

4. In 8 Schritten zur Leistungsbewertung – wie Sie als Hersteller vorgehen sollten

Zusammenfassung

In diesem Kapitel erfahren Sie, wie Sie Schritt für Schritt vorgehen können, um möglichst zielgerichtet zu gesetzeskonformen Leistungsbewertungen zu kommen.

1. Schritt: Verfahrensanweisung erstellen und überprüfen

Schreiben Sie zuerst eine Verfahrensanweisung zur Leistungsbewertung von IVD und integrieren Sie diese in Ihr QM-System. Wie Sie zu einer Verfahrensanweisung kommen, erfahren Sie weiter unten.

Achten Sie darauf, dass die Verfahrensanweisung den gesamten Prozess der Leistungsbewertung eines IVDs begleitet. Dieser erstreckt sich über den kompletten Lebenszyklus des Produkts und geht weit über die Entwicklung hinaus.

Hinweis: Zwar fordert die ISO 13485 nicht explizit, einen Prozess zur Leistungsbewertung festzulegen, jedoch fordert sie in Kapitel 4.2.1 e), alle Dokumentationen umzusetzen, die in den regulatorischen Anforderungen genannt werden. In der IVDR findet sich diese Forderung wiederum u. a. im Artikel 56 sowie im Anhang XIII. Die IVDR beschreibt die Leistungsbewertung als einen fortlaufenden Prozess. Sie betont die enge Schnittstelle zum Risikomanagement (Anhang VII, Abschnitt 4.5.4 und Anhang XIII, Abschnitt 1.1).

2. Schritt: Produktspezifischen Leistungsbewertungsplan schreiben

Als nächstes schreiben Sie für jedes IVD einen spezifischen Leistungsbewertungsplan. Beachten Sie dabei, dass Sie alle Inhalte in den Leistungsbewertungsplan aufnehmen, die der Anhang XIII, Abschnitt 1.1. der IVDR vorgibt.

Beschreiben Sie im Leistungsbewertungsplan den aktuellen Stand der Technik sowohl in Hinblick auf das medizinisch bzw. diagnostisch relevante Feld als auch in Bezug auf die Technologie.

Recherchieren Sie in Leitlinien, der wissenschaftlichen Fachliteratur sowie in Normen, und protokollieren Sie diese Literaturrecherche nachvollziehbar.

Hinweise:

  • Aus den Erkenntnissen zum Stand der Technik können Sie als IVD-Hersteller die Produktanforderungen (Entwicklungseingaben gemäß ISO 13485, 7.3.3) und Produktdesignspezifikationen (Entwicklungsergebnisse gemäß ISO 13485, 7.3.4) ableiten.
  • Die Recherche nach dem Stand der Technik führt zu Ergebnissen (z. B. über den Nutzen und die Risiken vergleichbarer Produkte), die Sie auch im Risikomanagement benötigen.
  • Den Leistungsbewertungsplan erstellen Sie zu Beginn der Entwicklung Ihres IVDs. Es ist üblich, diesen Plan fortlaufend durch neue Erkenntnisse zu ergänzen.

3. Schritt: Wissenschaftliche Validität nachweisen

Nun beginnt die Entwicklung. Weisen Sie möglichst früh im Entwicklungszyklus die wissenschaftliche Validität des bzw. der Analyten nach, die mit dem IVD detektiert bzw. gemessen werden.

Führen Sie hierzu eine weitere systematische Literaturrecherche durch. Dokumentieren Sie auch diese Recherche nachvollziehbar, z. B. die Suchstrategie, die verwendeten Quellen und die Kriterien für die Auswahl der Daten. Auch Stellungnahmen von Fachgesellschaften und Expertengutachten können einbezogen werden.

Falls diese Nachweise nicht ausreichend sind, führen Sie Machbarkeitsstudien durch. Deren Ergebnisse können insbesondere bei neuartigen Analyten zum Nachweis der wissenschaftlichen Validität des Analyten dienen.

Fassen Sie alle Ergebnisse in einem Bericht über die wissenschaftliche Validität zusammen. Fügen Sie den Bericht der Leistungsbewertungsakte hinzu, die selbst Teil der Technischen Dokumentation ist.

Hinweis: Nutzen Sie das Protokoll Ihrer Literaturrecherche im fortlaufenden Prozess zur Aktualisierung der Leistungsbewertung sowie während der Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen (PMPF).

4. Schritt: Analytische Leistungsbewertung durchführen

Beginnen Sie nun mit der analytischen Leistungsbewertung als Teil der Verifizierung des IVDs. Beschreiben Sie dazu Ihr geplantes Vorgehen und das konkrete experimentelle Design in einem analytischen Leistungsbewertungsplan (Verifizierungsplan).

Falls Sie ein komplexes IVD-System haben (z. B.  bestehend aus IVD-Gerät, IVD-Assay und IVD-Software), planen Sie die Verifizierung

  • der einzelnen Subsysteme,
  • deren Integration und
  • des Gesamtsystems.

Planen Sie nicht nur die Analyse selbst, sondern auch die Probenahme und das Probenhandling genau. Denn nur kontrollierte Bedingungen bei der Entnahme und Vorbereitung der Proben können im Folgenden zu reproduzierbaren und genauen Analyseergebnissen führen.

Führen Sie dann die Bewertung nach Plan durch und fassen Sie die Ergebnisse der analytischen Leistungsstudien abschließend in einem Bericht über die Analyseleistung zusammen. Bewerten Sie in diesem Bericht auch die Ergebnisse.

Hinweise:

  • Der Nachweis der Analyseleistung muss immer auf analytischen Leistungsstudien beruhen.
  • Die analytische Leistungsbewertung als Teil der Verifizierung dient dem Nachweis der analytischen Leistungsparameter gemäß Anhang I, Abschnitt 9.1 a) der IVDR.

5. Schritt: Klinische Leistungsbewertung durchführen

Fahren Sie nun mit der klinischen Leistungsbewertung fort, mit der Sie die diagnostische Genauigkeit Ihres IVDs darlegen.

Hinweise:

  • In der Regel benötigen Sie zur Beurteilung der klinischen Leistungsmerkmale klinische Leistungsstudien. In begründeten Ausnahmen dürfen Sie allerdings alleinig auf wissenschaftliche Literatur (z. B. bei etablierten, standardisierten Tests und bei gegebenem Nachweis der Gleichwertigkeit der Produkte) oder auf publizierte Erfahrungen, die aus diagnostischen Routinetests gesammelt wurden (s. auch Artikel zu Lab-Developed-Tests), zurückgreifen.
  • Diese grundsätzliche Strategie zum Nachweis der klinischen Leistung beschreibt bereits der Leistungsbewertungsplan aus Schritt 2.

Falls Sie Literaturdaten (ergänzend) verwenden, dokumentieren Sie Ihre systematische Literaturrecherche nachvollziehbar.

Schreiben Sie für die klinischen Leistungsstudien erneut einen Plan – das Clinical Performance Study Protocol (CPSP). Achten Sie darauf, dass Sie die Aspekte aufnehmen, die der Anhang XIII, Abschnitt 2 der IVDR sowie die ISO 20916:2019 einfordern. Achten Sie zudem darauf, dass der Plan vorsieht, dass alle Parameter erhoben werden, die der Anhang I, Abschnitt 9.1 b) aufführt.

Fassen Sie am Schluss die Ergebnisse der klinischen Leistungsbewertung Ihres IVDs in einem Bericht über die klinische Leistung zusammen.

6. Schritt: Stabilität des IVDs nachweisen

Abhängig von der Art Ihres Produkts folgt nun der Nachweis seiner Stabilität. Dieser Nachweis ist insbesondere für IVD-Assays bzw. in-vitro-diagnostische Reagenzien von Bedeutung.

Planen Sie zuerst die Stabilitätsstudien. Nutzen Sie dazu die Hilfestellung des Guidance-Dokuments EP25 des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Achten Sie bei der Planung darauf, dass Sie alle Stabilitätsaspekte betrachten, die die IVDR im Anhang II, Abschnitt 6.3 nennt. Dies sind insbesondere:

  • Haltbarkeit des Produkts
  • Haltbarkeit (z. B. der Reagenzien) nach Anbruch
  • Transportstabilität

7. Schritt: Bericht zur klinischen Leistungsbewertung erstellen

Fassen Sie abschließend alle Ergebnisse zur wissenschaftlichen Validität, zur analytischen sowie zur klinischen Leistung im Bericht über die Leistungsbewertung zusammen.

Bewerten Sie in dem Bericht den klinischen Nachweis unter Berücksichtigung des aktuellen Stands in der Medizin und belegen Sie das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis Ihres Produkts.

8. Schritt: PMPF-Plan erstellen und umsetzen

Erstellen Sie einen Plan für die Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen, den sogenannten PMPF-Plan. Berücksichtigen Sie dabei die Vorgaben gemäß Anhang XIII, Teil B, Abschnitt 5.2.

Hinweis: PMPF ist das Akronym des englischen Begriffs „Post-Market Performance Follow-up“.

Führen Sie diese Nachbeobachtung für Ihr CE-markiertes und in Verkehr gebrachtes Produkt durch und fassen Sie die Ergebnisse im PMPF-Bericht zusammengefasst. Verwenden Sie die Ergebnisse dieses Berichts, um den Bericht über die Leistungsbewertung zu aktualisieren.

Hinweis: Bei der Leistungsbewertung handelt es sich um einen fortlaufenden Prozess. Die Aktivitäten zur Leistungsbewertung begleiten den gesamten Lebenszyklus des Produkts. Daher sind die Hersteller verpflichtet, die Leistung ihrer Produkte kontinuierlich zu überwachen und die Leistungsbewertung stets mit verfügbaren neuen Informationen und Daten zu aktualisieren.

5. Was bei der Leistungsbewertung immer wieder schiefläuft

Zusammenfassung

In diesem Kapitel lernen Sie die wichtigsten Fehler kennen, die Sie vermeiden sollten. Nutzen Sie diese Liste als Checkliste, um unnötigen Ärger und unnötige Kosten zu vermeiden.

a) Unkonkrete Zweckbestimmung

Häufig formulieren Hersteller die Zweckbestimmung umfassend und wenig konkret:

  • keine Beschränkung auf Indikation (alle Krebsarten)
  • keine Einschränkung der Zielpopulation

Das führt dazu, dass die Leistung ebenfalls ohne Beschränkung z. B. auf Indikationen und Zielpopulationen nachgewiesen werden müssen. Der Umfang der erforderlichen Studien würde dadurch explodieren. Zudem werden Anforderungen, die beispielsweise für Leistungsstudien mit Minderjährigen, Schwangeren oder stillenden Frauen gelten (s. Artikel 61, 62), leicht übersehen.

b) Unsystematisch recherchierter oder dokumentierter Stand der Technik

Wenn Hersteller den Stand der Technik nicht systematisch recherchieren und nicht rückvollziehbar dokumentieren, fehlen

  • belastbare Spezifikation von analytischen und klinischen Leistungsdaten,
  • die Kenntnis und die Analyse von Wettbewerbsprodukten,
  • die Kenntnis der Nutzer, der Nutzungsumgebung und des beabsichtigten klinischen Nutzens (Was macht der Arzt oder Patient, wenn er die Information des IVDs vorliegen hat? Welche Handlungsmöglichkeiten und Therapien gibt es?).

Mangelnde Kenntnis des Stands der Technik führt dazu, dass Hersteller Produktanforderungen nicht erheben und beispielsweise keine ausreichenden Kontrollen als Teil des Produkts (z. B. Selbsttests) spezifizieren.

c) Keine dokumentierte systematische Literaturrecherche

Wenn die Literaturrecherche nicht vollständig durchgeführt und rückvollziehbar dokumentiert ist, kann der Hersteller nicht nachweisen, dass er die Leistungsanforderungen erfüllt hat. Das werden Behörden und Benannte Stellen bemerken und die Zulassung verweigern.

d) Unzureichende Pläne für die analytische Leistungsbewertung

Zu den typischen Fehlern zählen fehlende oder unvollständige Pläne für die Leistungsbewertung. Das führt beispielsweise zu analytischen Leistungsstudien ohne ein statistisch valides experimentelles Layout.

Ursache für unzureichende Pläne ist Unkenntnis über den Stand der Technik bei Plänen, der z. B. in den CLSI-Standards beschrieben ist. Auf diese CLSI-Standards verweist übrigens die unter IVDD harmonisierte Norm EN ISO 18113-1:2011 „In vitro diagnostic medical devices – Information supplied by the manufacturer (labelling) – Part 1: Terms, definitions and general requirements„.

e) Ungeeignete Leistungsstudien

Bei den klinischen Leistungsstudien beobachtet man die folgenden Fehler:

  • Es gibt keine Herleitung der Fallzahl bzw. der Probenzahl.
  • Die Leistungsstudie berücksichtigt nicht ausreichend die Zweckbestimmung. Entsprechend passt das Studiendesign nicht.
  • Die klinischen Leistungsparameter leitet der Hersteller nicht aus dem Stand der Technik spezifisch für den versprochenen klinischen Nutzen ab. Damit fehlen korrekte Endpunkte für die Leistungsstudien.

f) Keine Leistungsdaten anhand von Studien

Hersteller hoffen oft, ohne klinische Leistungsdaten anhand von Studien auszukommen. Das ist zwar prinzipiell möglich. Es setzt aber die Gleichwertigkeit zwischen dem zu evaluierendem IVD und dem Vergleichsprodukt voraus. Diese technische und medizinische bzw. diagnostische Gleichwertigkeit muss detailliert analysiert und dokumentiert nachgewiesen werden. Leider fehlen dazu oft die erforderlichen Informationen.

g) Fehlender Nachweis der wissenschaftlichen Validität

Es genügt nicht, die Analyseleistung nachzuweisen. Vielmehr müssen die Hersteller auch die wissenschaftliche Validität des Analyten darstellen. Das wird vergessen, weil das die IVDD nicht explizit aufführt, obwohl es gemäß GHTF/SG5/N7:2012 als Stand der Technik anzusehen wäre.

6. Unterstützung durch das Johner Institut

Die IVD-Experten des Johner Instituts unterstützen IVD-Hersteller bei allen Tätigkeiten und Phasen der Leistungsbewertung:

  • Strategieentwicklung
  • Ermittlung des Stands der Technik
  • Planung und Durchführung der Bewertungen zur
    • wissenschaftlichen Validität
    • analytischen Leistungsbewertung
    • klinischen Leistungsbewertung
  • Planung und Durchführung der PMPF-Aktivitäten bzw. -Studien sowie Aktualisierung der Leistungsbewertung

Das IVD-Team des Johner Instituts

  • hilft beim Erstellen von Verfahrensanweisungen zur Leistungsbewertung,
  • führt für Sie Literaturrecherchen durch und unterstützt Sie bei der rückvollziehbaren Dokumentation,
  • erstellt für Sie Pläne und Berichte zur Leistungsbewertung,
  • unterstützt Sie bei allen Formen der Studien,
  • prüft und korrigiert auf Wunsch Ihre Akten vor einer Einreichung,
  • führt Seminare, Schulungen und Workshops bei Ihnen vor Ort oder online durch.

Melden Sie sich, wenn Sie rasch zu einer gesetzeskonformen Leistungsbewertung gelangen möchten, die von Ihrer Benannten Stelle problemlos durchgewunken wird.

7. Fazit & Zusammenfassung

a) Aspekte der Leistungsbewertung

Ebenso zentral wie die klinische Bewertung für Medizinproduktehersteller ist die Leistungsbewertung für die IVD-Hersteller. Beide setzen auf Daten auf, die bereits in der Literatur vorhanden sind oder im Rahmen von Studien erhoben werden müssen.

Die Art der Studien und Daten unterscheidet sich deutlich. Bei der Leistungsbewertung von IVD müssen die Hersteller nachweisen:

  • Wissenschaftliche Validität
  • Analytische Leistungsfähigkeit
  • Klinische Leistungsfähigkeit

Für jeden dieser Aspekte bedarf es eigener Pläne, Daten und Bewertungen.

b) Vergleich von IVDD und IVDR

Die Anforderungen an die Leistungsbewertung, die die IVDR und die darin referenzierte ISO 20916:2019 formulieren, sind im Vergleich zur IVDD deutlich umfangreicher geworden. Allerdings galten bereits unter der IVDD die Dokumente der GHTF, der CLSI sowie die EN 13612:2002 als Stand der Technik. Damit gibt es keine nennenswerten Unterschiede.

Das bedeutet, dass IVD-Hersteller, die bereits jetzt alle relevanten Regularien beachten, für die IVDR bestens gerüstet sind. Viele IVD werden jedoch mit der IVDR erstmalig einer Konformitätsbewertung durch eine Benannte Stelle unterzogen. Auf die ausführliche Prüfung der Leistungsbewertungsakte sollten sich alle IVD-Hersteller gut vorbereiten.

c) Herausforderung MDR und IVDR?

Herausfordernd ist die Situation für Hersteller, die sowohl die Anforderungen der IVDR an die Leistungsbewertung als auch die Anforderungen der MDR an die klinische Bewertung erfüllen müssen, weil deren Produkte unter beide Regularien fallen. Dem kann man gegebenenfalls mit einer klugen regulatorischen Strategie begegnen und dadurch die Aufwände verringern.

Haben Sie Fragen zu diesem Artikel? Melden Sie sich einfach über unser Micro-Consulting. Das IVD-Team des Johner Instituts hilft gerne.

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Kategorien: Johner & Institut

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