Die EU reguliert medizinische Labore. Sind In-house IVD (LDT) noch erlaubt?

­So stellen Sie sicher, dass Sie Ihre In-house IVD (auch Laboratory Developed Tests, LDT genannt) auch unter der nun gültigen IVDR noch anbieten können. Sie haben drei Möglichkeiten, um Rechtsstreitigkeiten zu vermeiden.

In-house IVD zählen zu den in-vitro-diagnostischen Tests. Gelten für diese „In-vitro-Diagnostika zur Eigenverwendung“ demnächst regulatorische Anforderungen wie die IVDR? Dieser Artikel verschafft nicht nur medizinischen Laboren einen Überblick.

1. Weshalb Sie Ihr Test-Angebot gegebenenfalls reduzieren müssen

Der EU-Gesetzgeber reguliert mit der EU-Verordnung 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) erstmals In-house IVD. Damit betreffen die in der IVDR gestellten Anforderungen auch Labore, die eigenentwickelte Tests anbieten.

Die meisten dieser Forderungen sind zwar nicht neu, aber die zusätzlichen Anforderungen führen dazu, dass medizinische Labore bestimmte In-house Tests nicht mehr anbieten dürfen. Dies kann nämlich der Fall sein, wenn ein Hersteller ein vergleichbares CE-IVD-Produkt im EU-Markt anbietet.

Was das für Sie bedeutet und wie Sie diese Problematik umgehen, erfahren Sie in diesem Artikel. Doch widmen wir uns zunächst den Grundlagen.

2. In-house IVD: Was ist das überhaupt?

a) Begriffsdefinitionen

Die IVDR definiert weder In-house IVD noch LDT unter den Begriffsbestimmungen in Artikel 2, nennt aber in Artikel 5 folgende Beschreibung:

Das Guidance Dokument MDCG 2023-1 der Medical Device Coordination Group benennt entsprechende Tests als „In-house device“:

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA definiert den Begriff „Laboratory Developed Tests“ wie folgt:

b) Abgrenzung zu Medizinprodukten aus Eigenherstellung

In-house IVD, also In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung, sind wiederum von den Medizinprodukten aus Eigenherstellung zu unterscheiden. Bei einem Medizinprodukt aus Eigenherstellung würde man von einer Eigenherstellung gemäß Artikel 5 (5) MDR sprechen.

c) Wo In-house IVD verwendet werden

Medizinische Labore untersuchen Proben, die vom menschlichen Körper stammen: Gewebe und Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, Liquor usw. Um aus diesen Proben Diagnosen abzuleiten bzw. für die Diagnose relevante Informationen zu gewinnen, nutzen Labore

1. kommerzielle In-vitro-Diagnostika (IVD) oder
2. nicht CE-markierte, modifizierte oder eigenentwickelte Tests, die In-house IVD.

Wo CE-IVD-Produkte verwendet werden, können unter bestimmten Umständen auch In-house IVD eingesetzt werden. Die IVDR beschränkt den Einsatz von In-house IVD jedoch auf sogenannte Gesundheitseinrichtungen und definiert diese wie folgt:

Medizinische Labore versorgen Patienten bzw. ihre behandelnden Ärzte mit medizinischen Informationen für die Diagnose. Darum verstehen wir entsprechend der Definition medizinische Labore als Gesundheitseinrichtungen.

Jede IVD-Untersuchung in einem medizinischen Labor beginnt damit, dass der Patientin oder dem Patienten eine Probe entnommen wird. Sie endet im Idealfall mit einem Ergebnis, das für die weitere Behandlung nützlich ist. Abb. 2 stellt die üblichen Schritte einer IVD-Untersuchung von der Probennahme bis zum Ergebnis dar. Hinter all diesen Schritten können sich neben CE-IVD-Produkten auch In-house IVD verbergen.

d) Kriterien, die einen Test zum In-house IVD machen

Ein In-house IVD ist somit auch meist kein eigenentwickeltes Gerät. Es ist vielmehr ein Verfahren, das eigenentwickelte Produkte in Teilschritten der Untersuchung verwendet. Für Patienten und behandelnde Ärzte ist es in der Regel nicht ersichtlich, ob die Untersuchung mit einem In-house IVD (LDT) oder einem CE-IVD-Produkt durchgeführt wird (siehe Abb. 3).

Ein medizinisches Labor wird zum Hersteller eines In-house IVD, wenn es

• eigenentwickelte Produkte oder Verfahren verwendet,
• Nicht-IVD-Produkte im diagnostischen Verfahren verwendet (z. B. for research use only, RUO),
• Produkte oder Verfahren kombiniert, die nicht für die Kombination bestimmt sind, oder
• ein CE-IVD-Produkt außerhalb der Zweckbestimmung einsetzt, z. B. wenn Sie
  • das Produkt zweckentfremden (off-label use) oder
  • das Produkt abändern (hierzu zählt ggf. auch schon, wenn Sie von der Gebrauchsanweisung herkömmlicher IVD abweichen).

Wenn ein oder mehrere dieser Kriterien auf Ihre Tests zutreffen, gelten die im folgenden Kapitel gelisteten gesetzlichen Anforderungen in vollem Umfang.

3. Gesetzliche Anforderungen

a) Bisherige Anforderungen an In-house IVD in Deutschland

Die Inbetriebnahme von In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung war gemäß Medizinproduktegesetz (MPG) § 12 nur gestattet, wenn die grundlegenden Anforderungen der EU-Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika (IVDD) erfüllt sind. Das bedeutet: Wenn Sie Ihr In-house IVD bereits vor dem 26. Mai 2022 angeboten haben, müssen Sie für diesen den Anhang I der IVDD erfüllt haben.

Medizinische Labore müssen zudem die Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen, kurz Rili-BÄK, einhalten. Dies ist in der Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) festgelegt. Dies hat sich mit Gültigkeit der IVDR auch nicht geändert.

b) Anforderungen der IVDR an In-house IVD

Die IVDR möchte „hausinterne“ Produkte weiterhin ohne Beteiligung einer Benannten Stelle und ohne eine CE-Kennzeichnung erlauben (Erwägungsgründe 28 und 29 im Vorwort der IVDR). Die IVDR formuliert in Artikel 5 (5) die Voraussetzungen, die für Tests zu erfüllen sind, die ausschließlich hausintern hergestellt und verwendet werden (dies schließt auch die remote-Anwendung von In-house IVD Software ein; siehe MDCG 2023-1 3.2.2). Diese Voraussetzungen umfassen u.a.:

1. Für alle In-house IVD ist die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der IVDR nachzuweisen.
2. Die Herstellung und die Verwendung der Produkte erfolgen im Rahmen geeigneter Qualitätsmanagementsysteme.
   • Weder die Rili-BÄK noch die ISO 15189 formulieren Anforderungen an die Entwicklung und die Herstellung von in-vitro diagnostischen Produkten. Um dieser Forderung nachzukommen, können Labore zum Beispiel die Anforderungen aus Kapitel 7 der ISO 13485 anwenden.
3. Die Gesundheitseinrichtung liefert in ihrer Dokumentation eine Begründung dafür, dass die spezifischen Erfordernisse der Patientenzielgruppe nicht bzw. auf dem angezeigten Leistungsniveau nicht durch ein gleichartiges auf dem Markt befindliches Produkt befriedigt werden können.
   • Dies ist sicherlich eine entscheidende neue Anforderung, weil damit viele In-house IVD, für die es ein äquivalentes CE-IVD-Produkt am Markt gibt, keine Daseinsberechtigung mehr haben.

Weitere Anforderungen aus Artikel 5 (5), wie

• eine öffentlich zugänglichen Erklärung,
• die Überwachung der Produkte,
• das Verbot der Abgabe und
• das Verbot der Produktion im industriellen Maßstab

wurden bereits durch das MPG und den zugehörigen Verordnungen verlangt.

Sollten Sie feststellen, dass Sie eine der Anforderungen noch nicht erfüllt haben oder sollten Sie Fragen haben, kontaktieren Sie uns. Das Johner Institut unterstützt medizinische Labore bei der Umsetzung aller Anforderungen der IVDR.

c) Anforderungen der FDA an Laboratory Developed Tests

An dieser Stelle lohnt sich ein Blick über den großen Teich. Seit spätestens 2010 macht sich die FDA Gedanken zur Regulierung von In-house IVD, kann diese aber bisher nicht vollends durchsetzen. Sie ist sich der Risiken durch falsche oder ungeeignete Behandlung von Patienten bewusst, die durch nicht ausreichend kontrollierte „Hochrisiko-LDT“ entstehen können. Die bisherige „Enforcement Discretion“ erachtet die Behörde nicht mehr bei allen LDT als adäquat.

Daher hat die FDA 2014 ein FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests (LDT) als Entwurf veröffentlicht und das Feedback dazu gesammelt. Dieses floss in ein Discussion Paper ein, das die FDA im Januar 2017 veröffentlichte.

Die FDA sieht es demnach als problematisch an, dass ein Test, der von einem IVD-Hersteller entwickelt wurde, anders reguliert wird als ein identischer Test, den ein Labor entwickelt hat. Damit würde der risikobasierte Ansatz ausgehebelt. Die Überwachung solle abhängig vom Risiko erfolgen und nicht abhängig davon, wer den Test entwickelt.

Ausnahmen

Der risikobasierte Ansatz und das Feedback, das die FDA auf ihre „Notification“ erhielt, führten dazu, einige LDT von der Überwachung durch die FDA auszunehmen. Dazu zählen zum Beispiel

• Low risk LDT,
• LDT for rare diseases,
• LDT intended solely for forensic use

sowie weitere Ausnahmen.

d) Zusammenfassung der gesetzlichen Anforderungen

Nahezu alle Anforderungen der IVDR existierten bereits so oder in ähnlicher Form durch das MPG und die zugehörigen Verordnungen.

Der Anhang I der IVDR ist im Vergleich zum Anhang I der IVDD zwar länger geworden, aber die zentralen Elemente sind weiterhin

• das Risikomanagement,
• ein sicheres und leistungsstarkes Produktdesign,
• die Gebrauchstauglichkeit,
• die Leistungsbewertung und
• die Software Lebenszyklus-Prozesse.

Eine wesentliche neue Anforderung ist die IT-Security.

Ausnahmen von der Überwachung für bestimmte In-house IVD (z. B. In-house IVD zur Diagnose seltener Krankheiten), wie die FDA sie praktiziert, sind für den Europäischen Markt derzeit nicht bekannt.

4. Übergangsfristen

Im Januar 2022 wurden neue Übergangsfristen in die IVDR aufgenommen, die auch die Anforderungen aus Artikel 5 (5) adressieren und somit die In-house IVD betreffen.

Wichtig

Die Anforderung nach Konformität mit Anhang I (Artikel 5 (5) Satz 1) besteht unter anderem seit dem 26. Mai 2022 und wurde nicht verschoben.

5. Überwachung durch Behörden

In Deutschland sind die jeweiligen Landesbehörden für die Überwachung der Labore auf Einhaltung der IVDR zuständig. Sie prüfen zudem, ob Labore die MPBetreibV einhalten, und damit auch die Einhaltung der Rili-BÄK. Im Falle einer Akkreditierung Ihres Labors gemäß ISO 15189 ist die DAkkS für die Überwachung der Umsetzung der Norm zuständig.

Die Rechte der Mitgliedsstaaten bei der Überwachung von Gesundheitseinrichtungen sind in IVDR Artikel 5 (5) Unterabsatz 2 explizit erwähnt.

MDCG 2023-1 nennt in Kapitel 3.7 Informationen, die von den Überwachungsbehörden eingesehen werden können.

6. Fazit

a) Die IVDR stellt konkrete Forderungen an Labore

Obwohl bereits das MPG die Erfüllung der grundlegenden Anforderungen des Anhangs I der IVDD forderte, erreichte man keine flächendeckende Einhaltung dieser Vorgaben.

Die IVDR nimmt Labore nun europaweit einheitlich in die Pflicht.

• Die eigenen In-house IVD müssen Labore (weitgehend) konform zu den Anforderungen der IVDR entwickeln, herstellen und überwachen.
• Sie sollen bevorzugt kommerziell verfügbare IVD nutzen und können eigene In-house IVD nur dann anbieten, wenn äquivalente Produkte auf dem Markt nicht die erforderliche Leistung bieten.

Die bisherige Praxis war auch schwer nachvollziehbar: Weshalb sollten die regulatorischen Anforderungen an einen Labortest davon abhängen, ob er durch ein Labor oder einen IVD-Hersteller entwickelt wurde?

Viele medizinische Labore sind sich der neuen Anforderungen nicht vollumfänglich bewusst. Es wird höchste Zeit, sich eingehend damit zu beschäftigen. Ein härterer Wettbewerb zwischen den Laboren sowie Rechtsstreitigkeiten mit IVD-Herstellern sind zu erwarten.

b) Ihre nächsten Schritte als medizinisches Labor

1. Priorisieren Sie die Erfüllung der Anforderungen aus Anhang I und setzen diese JETZT um, sofern noch nicht geschehen.
2. Erweitern Sie Ihr Qualitätsmanagementsystem um die geforderten Punkte und erzeugen Sie die daraus abgeleitete Dokumentation bis 2024.
3. Erfüllen Sie die zusätzlichen Anforderungen des Artikel 5 (5) der IVDR.
4. Prüfen Sie den Markt und suchen Sie nach Produkten, deren Leistungsversprechen für dieselbe Patientenzielgruppe ihrem In-house IVD entsprechen.

Es gibt kein solches Produkt am Markt? Glückwunsch, dann dürfen Sie Ihr In-house IVD über 2028 hinaus anbieten!

Gibt es jedoch ein äquivalentes Produkt auf dem gleichen Leistungsniveau im Markt, sollten Sie sich eine Strategie überlegen. Das Johner Institut unterstützt Sie dabei gerne.

Treffen Sie eine Entscheidung:

1. Test nicht mehr anbieten
2. Zugelassenen CE-IVD-Test kaufen und verwenden
3. Eigenen Test als CE-IVD in Verkehr bringen

Bei der Entscheidung „Test als CE-IVD in Verkehr bringen“:

1. Implementieren Sie ein QMS nach ISO 13485.
2. Suchen Sie sich eine Benannte Stelle.
3. Erfüllen Sie die weiteren Anforderungen der IVDR (jeweils abhängig von der Art und der Risikoklasse des Produkts), erstellen Sie die produktspezifische technische Dokumentation und erklären Sie die Konformität.

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Änderungshistorie

• 2023-01-12:
  • Anpassung der Definition „In-house device“ entsprechend der neuen MDCG 2023-1.
  • Verweis auf MDCG 2023-1 und leichte Anpassungen in Abschnitt 3. b)
  • Verweis auf MDCG 2023-1 in Abschnitt 5.
• 2022-12-09: Hinweise zur Überarbeitung von ISO 15189 ergänzt
• 2022-06-08:
  • Umstellungen aufgrund der gültig gewordenen IVDR
  • „LDT“ durch „In-house IVD“ ersetzt, dem offiziellen Wording der EU
  • Anpassungen aufgrund der Übergangsfristen
  • Entfernung des Abschnitts 3 e) „Auswirkungen bei anhaltender Corona-Pandemie“
• 2021-04-22: Abschnitt 3. e) zu den Auswirkungen bei anhaltender Corona-Pandemie eingefügt. Redaktionelle Änderungen.
• 2021-12-01: Korrekturen, Anpassungen von Verlinkungen und redaktionelle Änderungen im gesamten Artikel. Anpassung der Abschnitte
  • 2. a): Überarbeitung der Definitionen
  • 3. b): Umstrukturiert
  • 4.: Neuen Abschnitt zu Übergangsfristen eingefügt
  • 6. b): Anpassung an eventuelle neue Übergangsfristen

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