Laboratory Developed Tests LDT zählen zu den in-vitro-diagnostischen Tests. Doch gelten für diese LDTs die gleichen regulatorischen Anforderungen wie z.B. die IVDR? Dieser Artikel verschafft nicht nur medizinischen Laboren einen Überblick.
1. Laboratory Developed Test: Was ist das?
Medizinische Labore, auch fachärztliche Labore genannt, untersuchen vom menschlichen Körper stammende Proben wie z.B. Körperflüssigkeiten (Blut, Urin, Liquor usw.) und Gewebe. Um aus diesen Proben Diagnosen bzw. für die Diagnose relevante Informationen zu gewinnen, nutzen die Labore:
- Kommerzielle In-vitro Diagnostika
- Eigenentwickelte Tests, die sogenannten Laboratory Developed Tests LDTs
Entsprechend definiert die FDA den Begriff Laboratory
Developed Test LDT wie folgt:
Definition: Laboratory Developed Test LDT
„A laboratory developed test (LDT) is a type of in vitro diagnostic test that is designed, manufactured and used within a single laboratory.“
Ein Laboratory Test ist meist kein eigenentwickeltes Gerät, sondern ein eigenentwickeltes Verfahren, das typischerweise kommerziell verfügbare Produkte, u.a. In-vitro Diagnostika nutzt.
Die Deutsche Akkreditierungsstelle DAkkS spricht bei LDTs von „In-house Tests“.
Laboratory Developed Tests: Neue Anforderungen für medizinische Labore
2. Regulatorische Anforderungen
a) Anforderungen an In-vitro Diagnostika
Die kommerziellen In-vitro Diagnostika zählen zu den Medizinprodukten. Deren Hersteller müssen die Anforderungen der EU-Richtlinien (IVDD) und EU-Verordnungen (IVDR) erfüllen bzw. bei der FDA die entsprechenden Zulassungsverfahren für IVD wie beispielsweise ein Premarket Approval (PMA) durchlaufen.
Bei den Laboratory Developed Tests LDTs gilt es zu unterscheiden, ob diese ein Produkt oder ein Verfahren darstellen. Bei einem Produkt würde man von einer Eigenherstellung gemäß §3 MPG sprechen.
Weiterführende Informationen
Lesen Sie hier mehr zur Eigenherstellung, zur Definition des Begriffs, den gesetzlichen Anforderungen und zur
Inverkehrbringung.
b) Anforderungen an Labore
Medizinische Labore sind an die „Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen“, kurz „RiliBÄK Labor“ gebunden. Um die Konformität mit diesen Richlinien nachzuweisen, lassen sich viele Labore nach der ISO 15189 zertifizieren. Diese Norm trägt den Titel „Medizinische Laboratorien – Anforderungen an die Qualität und Kompetenz“.
Weder RiliBÄK noch die ISO 15189 formulieren Anforderungen an die Entwicklung und die Herstellung von IVD-Produkten. Auch die Validierung dieser Produkte spezifizieren sie nur unvollständig. Lediglich die Qualitätssicherung der Untersuchungsergebnisse decken sie über spezifische Anforderungen ab. Allerdings betreffen diese mehr die Durchführung und nicht die Entwicklung oder Herstellung von Tests.
c) Anforderungen in Deutschland an Laboratory Developed Tests
Die DaKKs hat einen „Leitfaden des Sektorkomitees Pathologie/Neuropathologie für die Validierung von Untersuchungsverfahren in der Molekularpathologie“ mit der Nummer 71 SD 4 037 publiziert.
Dieses Dokument benennt im Gegensatz zur ISO 15189 Anforderungen zumindest an die Validierung der Tests. Es unterscheidet jedoch nicht zwischen analytischer und klinischer Leistung. Labore, die sich daran orientieren, laufen Gefahr, die Validierung nur auf analytischer Ebene vorzunehmen – im schlimmsten Fall nicht einmal mit klinischen Proben.
d) Anforderungen durch die IVDR
Die EU Verordnung (2017/746) über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) möchte einerseits „hausinterne“ Produkte weiterhin erlauben. Sie schreibt:
Gesundheitseinrichtungen
sollten die Möglichkeit haben, Produkte hausintern herzustellen, zu ändern und
zu verwenden und damit — in einem nicht-industriellen Maßstab — auf die
spezifischen Bedürfnisse von Patientenzielgruppen eingehen […]
Andererseits erkennt die IVDR auch die Risiken durch LDTs
und schreibt:
Um das höchstmögliche Gesundheitsschutzniveau zu gewährleisten, sollten die Vorschriften für In-vitro-Diagnostika, die in einer einzigen Gesundheitseinrichtung sowohl hergestellt als auch verwendet werden, klarer gefasst und verschärft werden.
Sie schränkt daher die Möglichkeit, Produkte hausintern herzustellen, ein, indem sie schreibt:
Gesundheitseinrichtungen sollten die Möglichkeit haben, Produkte hausintern herzustellen, […] die auf dem angezeigten Leistungsniveau nicht durch ein gleichartiges auf dem Markt verfügbares Produkt befriedigt werden können.
Folglich formuliert die IVDR in Artikel 5 (5) die Voraussetzungen, die Labore für Tests erfüllen müssen, die ausschließlich(!) hausintern hergestellt und verwendet. Dazu zählen:
- Die Herstellung und die Verwendung der Produkte erfolgen im Rahmen geeigneter Qualitätsmanagementsysteme;
- Das Labor der Gesundheitseinrichtung entspricht der Norm EN ISO 15189 oder gegebenenfalls nationalen Vorschriften einschließlich nationaler Akkreditierungsvorschriften;
- Die Gesundheitseinrichtung liefert in ihrer Dokumentation eine Begründung dafür, dass die spezifischen Erfordernisse der Patientenzielgruppe nicht bzw. nicht auf dem angezeigten Leistungsniveau durch ein gleichartiges auf dem Markt befindliches Produkt befriedigt werden können;
- Die Gesundheitseinrichtung verfasst eine Erklärung, die sie öffentlich zugänglich macht und die unter anderem eine Erklärung enthält, dass die Produkte die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I erfüllen;
- Die Gesundheitseinrichtung begutachtet die Erfahrungen, die aus der klinischen Verwendung der Produkte gewonnen wurden, und ergreift alle erforderlichen Korrekturmaßnahmen.
Und nun der „dickste Brocken“: Labore müssen bei einer Eigenentwicklung immer den Anhang 1 der IVDR erfüllen!
Weitere Anforderungen gelten für Produkte der Klasse D.
Achtung!
Diese Anforderungen entsprechen einer Zusammenfassung der Anforderungen, die IVD-Hersteller für die CE-Kennzeichnung ihrer Produkte erfüllen müssen. Ist jedoch ein gleichartiges CE markiertes Produkt am Markt verfügbar, das der Eigenentwicklung hinsichtlich des Leistungsniveaus entspricht, ist die Rechtsgrundlage für die Inverkehrbringung der Eigenentwicklung im eigenen Labor nicht mehr vorhanden.
e) Anforderungen der FDA an Laboratory Developed Tests
Spätestens seit 2010 macht sich die FDA Gedanken zur Regulierung von LDTs. Sie ist sich der Risiken durch falsche oder ungeeignete Behandlung von Patienten bewusst, die durch nicht ausreichend kontrolliere „Hoch-Risiko-LDTs“ entstehen können.
Die bisherige „Enforcement Discretion“ erachtet die Behörde nicht mehr bei allen LDTs als adäquat.
Daher hat die FDA 2014 eine „FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests (LDTs)“ als Entwurf veröffentlicht und das Feedback dazu gesammelt. Dieses floss in ein „Discussion Paper“ ein, das die FDA im Januar 2017 veröffentlichte.
In diesem Dokument formuliert die FDA, dass sie es als problematisch einschätzt, dass ein Test, der von einem IVD-Hersteller entwickelt wird, anders reguliert wird, als der identische Test, den ein Labor entwickelt hat. Damit würde der risikobasierte Ansatz ausgehebelt. Die Überwachung solle abhängig vom Risiko erfolgen und nicht abhängig davon, wer den Test entwickelt.
Prinzipien
In dem „Discussion Paper“ kommt die FDA zum Ergebnis, dass die
Überwachung von LDTs auf den folgenden Prinzipien beruhen sollte:
- A risk-based approach to oversight;
- Independent premarket review for certain tests and for some modified tests;
- A focus on analytical and clinical validity as the basis for test approval;
- Risk classification activities;
- Adverse event reporting;
- Exemption of certain categories of tests from premarket review;
- A robust laboratory quality system;
- “Grandfathering” for tests available prior to a specific date; and,
- Public availability of test performance information.
Ausnahmen
Der risikobasierte Ansatz und das Feedback, das die FDA auf ihre
„Notification“ erhielt, führen dazu, die folgenden Produkte von der Überwachung
durch die FDA auszunehmen:
- Low risk LDTs;
- LDTs for rare diseases;
- Traditional LDTs (i.e., tests that use components that are legally marketed for clinical use and whose output is the result of manual interpretation by a qualified laboratory professional, without the use of automated instrumentation or software for intermediate or final interpretation);
- LDTs intended solely for public health surveillance (i.e., intended solely for use on systematically collected samples for analysis and interpretation of health data that are essential to the planning, implementation and evaluation of public health practice, which is closely integrated with the dissemination of these data to public health officials and linked to disease prevention and control);
- LDTs used in CLIA-certified, high-complexity histocompatibility labs to perform allele typing, antibody screening and monitoring, or crossmatching in connection with organ, stem cell, and tissue transplantation; and
- LDTs intended solely for forensic use.
3. Zuständigkeiten für die regulatorische Überwachung
a) Deutschland
In Deutschland überwachen die benannten Stellen bzw. die zuständigen Landesbehörden die Hersteller. Bei Laboren sind es die DAkkS bzw. die zuständigen Landesbehörden.
Die Annahme, dass zumindest bei den Landesbehörden die gleichen Stellen für die Überwachung der Hersteller und Labore zuständig seien, ist nicht immer gerechtfertigt. Beispielsweise liegt in Baden-Württemberg die Zuständigkeit für die Hersteller beim Regierungspräsidium in Freiburg und für die Labore beim Regierungspräsidium in Tübingen.
b) USA
Ähnlich ist die Lage in den USA. Die FDA beklagt in dem o.g.
„Discussion Paper“, dass die unterschiedlichen Verantwortlichkeiten bei der
Überwachung die Sache verkompliziert: Die FDA überwacht die IVD-Hersteller,
während die „Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS)“ für die Überwachung
der Labore zuständig seien.
4. Fazit
Die Zeiten gehen zu Ende, in denen medizinische Labore weitgehend unbehelligt von den gesetzlichen Anforderungen an In-vitro Diagnostika ihre Laboratory Developed Tests entwickeln und herstellen können.
Mit der IVDR werden die Labore verpflichtet,
- entweder kommerziell verfügbare IVD – so vorhanden – zu nutzen
- oder ihre eigenen Laboratory Developed Tests (weitgehend) konform den Anforderungen der IVDR zu entwickeln, herzustellen und zu überwachen
- oder / und diese LDTs sogar einem vollständigen Konformitätsbewertungsverfahren zu unterziehen – je nach Klasse sogar eine benannte Stelle einzubeziehen.
Die bisherige Praxis war auch schwer nachzuvollziehen: Weshalb sollten die regulatorischen Anforderungen an einen Labortest davon abhängen, ob ihn ein Labor oder ein IVD-Hersteller entwickelt?
Viele medizinischen Labore sind sich noch nicht ganz
bewusst, welche neuen Anforderungen auf sie zukommen. Es wird höchste Zeit,
dass sie sich damit beschäftigen. Ein härterer Wettbewerb zwischen den Laboren
und Rechtsstreitigkeiten mit den Herstellern sind zu erwarten.
Hinweis: Im „IVDR-Seminar“ verschafft Ihnen der Molekularbiologe Dr. Sebastian Grömminger einen umfangreichen Überblick und zeigt Ihnen, wie Sie die Anforderungen an Eigenentwicklungen im Labor erfüllen bzw. wie Sie (besser gleich) zum Hersteller unter der IVDR werden können. Damit halten Sie die Trümpfe in der Hand, wenn die Marktveränderungen durch die IVDR in 2022 eintreten.
Sie finden hier diesen Artikel zu LDTs auf Englisch.
