Allgemeiner Laborbedarf: Was Hersteller und Labore wissen müssen, um sich Ärger und unnötige Aufwände zu ersparen

Eine Annahme hält sich hartnäckig: Allgemeiner Laborbedarf wie PCR-Cycler, NGS-Geräte, Fragment-Analyzer, Zentrifugen, Pipettier-Roboter und Extraktionskits müssen eine CE-IVD-Kennzeichnung tragen. Stimmt das?

Es fehlt oft Klarheit darüber,

• was als allgemeiner Laborbedarf zählt und
• ob dieser die Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) erfüllen muss.

Daher gibt es Unsicherheiten,

• was die Hersteller von IVDs und die Hersteller von allgemeinem Laborbedarf bewerben dürfen,
• welche Anforderungen die jeweiligen Hersteller erfüllen müssen und
• für welche Zwecke die medizinischen Labore diese Produkte einsetzen dürfen,

um sich nicht strafbar zu machen.

Dieser Artikel verschafft Klarheit und gibt Herstellern und Betreibern (z. B. medizinischen Laboren) konkrete Tipps, um regulatorischen Ärger und unnötige Aufwände zu vermeiden.

1. Allgemeiner Laborbedarf: Eine regulatorische Einordnung

Zuerst gilt es zu klären, wie der allgemeine Laborbedarf zu qualifizieren ist. Fällt er in die Kategorie IVD, ist auch eine Klassifizierung notwendig.

a) Qualifizierung (Übersicht)

Die IVDR unterscheidet mehrere „Typen“ an Produkten:

1. In-vitro-Diagnostika (IVDs), die eine CE-Kennzeichnung tragen müssen (CE-IVD-Produkte)
2. Produkte für Leistungsstudien
3. Produkte, die ausschließlich innerhalb von in der Union ansässigen Gesundheitseinrichtungen hergestellt und verwendet werden (Inhouse-IVDs)
4. Produkte für den allgemeinen Laborbedarf (General Laboratory Use, GLU)
5. Produkte ausschließlich für Forschungszwecke (Research Use Only, RUO)

Die IVDR reguliert die ersten drei Typen. Die letzten beiden, also GLU und RUO, fallen gemäß Artikel 1 (3) a) IVDR nicht in den Geltungsbereich der Verordnung.

„Diese Verordnung gilt nicht für
a) Produkte für den allgemeinen Laborbedarf oder allein für Forschungszwecke bestimmte Produkte, es sei denn, sie sind aufgrund ihrer Merkmale vom Hersteller speziell für In-vitro-Untersuchungen bestimmt;“

Artikel 1 (3) a) IVDR

Eine Ausnahme liegt vor, wenn Produkte für den allgemeinen Laborbedarf aufgrund ihrer Merkmale vom Hersteller speziell für In-vitro-Untersuchungen bestimmt sind.

Als RUO-Produkte gelten Produkte, die ausschließlich zur Analyse im Rahmen von wissenschaftlichen Forschungszwecken gedacht sind.

b) Qualifizierung als „Allgemeiner Laborbedarf“

Wie bei RUO-Produkten gibt es auch bei Produkten für den allgemeinen Laborbedarf (General Laboratory Use, GLU) keine einheitliche Definition.

Allerdings liefert die IVDR mit dem oben genannten Artikel 1 (3) a) Anhaltspunkte: Besitzt das betreffende Produkt keine charakteristischen Eigenschaften, die es für eine spezifische IVD-Untersuchung anwendbar machen, ist es auch kein IVD. Solche Produkte sollten als allgemeine Laboranwendungen vorgesehen sein.

Zwei Leitlinien sind zu beachten

Konkrete Beispiele für allgemeinen Laborbedarf finden sich in zwei Leitlinien:

• Leitlinie MEDDEV 2.14/ revision 2
• Manual on borderline and classification in the community regulatory framework for medical devices

Zukünftig sollte das Manual on borderline and classification for medical devices under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices and Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices zur Klärung beitragen. Ein Kapitel zu „Borderline between IVDs and general laboratory equipment” ist immerhin bereits angelegt, jedoch leider noch ohne Inhalt.

Da eine Überarbeitung hinsichtlich IVDR noch aussteht, können die beiden zuvor genannten Dokumente weiterhin als Stand der Technik betrachtet werden.

Die MEDDEV 2.14 liefert Beispiele

Die MEDDEV 2.14/revision 2 liefert eine Gegenüberstellung, wann bestimmte Produkttypen als GLU und wann als IVD qualifiziert werden:

	Laboratory use product	Covered by IVD Directive
Centrifuges	General centrifuges, cytospin	Hematocrite centrifuge
Pipettes	General purpose pipettes (e.g. single or multiple pipettes, plastic pipettes, Pasteur pipettes)	Blood coagulation pipettes with automatic timing (Accessory of coagulometer)
Tubes and flasks	Erlenmeyers, plastic tubes	Blood collection tubes, urine sample containers
Plates	Empty ELISA plates, empty Petri dishes	Coated microtiter plates for the diagnosis of Lyme’s disease
Nucleic Acid extraction products	DNA and RNA extraction kits that only provide a specimen without an intended IVD detection combination	DNA and RNA extraction kits intended to provide a specimen to be used with an IVD device (validation for at least one combination is to be provided)
General equipment	Scales, balances, microtomes, incubators, sterilizers for laboratory equipment, paraffin embedding machine
HPLC products	size-exclusion HPLC columns	HPLC columns for IVD purposes: e.g. HbA1c
Detection equipment	Mass spectrometer, spectrophotometers, ELISA readers providing raw data which is not readily readable and understandable by the user (e.g. peaks, OD)	McFarland bacteria density testing
Others	Foetal calf serum, cell culture media, fixation solution, mounting media, buffers (e.g. PBS), chemicals (e.g. sulphuric acid, formol, water)

Diese Gegenüberstellung bestätigt, dass es von den spezifischen Eigenschaften der Produkte für den allgemeinen Laborbedarf abhängt, ob sie sich als IVD qualifizieren.

Weitere Beispiele

Produkte für den allgemeinen Laborbedarf werden allerdings zum IVD, wenn sie vom Hersteller für ein konkretes in-vitro-diagnostisches Verfahren vorgesehen sind. Dies ist insbesondere in Klassifizierungsregel 5 der IVDR (Anhang VIII) verankert.

c) Klassifizierung

Qualifiziert sich ein Produkt als In-vitro-Diagnostikum, muss der Hersteller seinem Produkt eine Klasse zuweisen.

Klassifizierungsregel 5 der IVDR besagt:

„Die folgenden Produkte werden der Klasse A zugeordnet:

1. Erzeugnisse für den allgemeinen Laborbedarf, Zubehör ohne kritische Merkmale, Pufferlösungen, Waschlösungen sowie allgemeine Nährmedien und histologische Färbungen, die vom Hersteller dafür vorgesehen sind, die Produkte für In-vitro-Diagnoseverfahren im Zusammenhang mit einer spezifischen Untersuchung einsetzbar zu machen;
2. Instrumente, die vom Hersteller speziell für die Verwendung bei In-vitro-Diagnoseverfahren vorgesehen sind; […]“

IVDR, Anhang VIII, Regel 5

Weitere Beispiele zu Klasse A-Produkten liefert die MDCG 2020-16:

„Rule 5a applies to general laboratory products like pipettes, stain powders, glass microscope slides, centrifuges, pipette tips or instrument liquid collection containers, buffers which usually do not fall under the definition of an IVD medical device.”

MDCG 2020-16

Die Leitlinie nennt Beispiele für Produkte, nicht aber im Zusammenhang mit konkreten Anwendungen. Sobald diese Produkte für eine spezifische Anwendung genutzt werden, gelten sie nicht mehr als allgemeiner Laborbedarf.

• “Solutions like cleaners, buffer solutions, lysing solutions, diluents specified for use with an IVD.
• Pipette with a specific fixed one volume specifically intended for a particular IVD test with specified human sample […].
• Kits for Isolation and purification of nucleic acids from human specimens.
• Nucleic acid quantitation kits.“

Die letzten beiden Beispiele (Extraktionskit und Quantifizierungskit) führen weder spezifische Produkteigenschaften auf noch wird ein Bezug zu einer spezifischen in-vitro-diagnostischen Untersuchung hergestellt. Gleichwohl besagt Regel 5a des Anhangs VIII der IVDR:

“[…] die vom Hersteller dafür vorgesehen sind, die Produkte für In-vitro-Diagnoseverfahren im Zusammenhang mit einer spezifischen Untersuchung einsetzbar zu machen.”

IVDR, Anhang VIII, Regel 5a

Ohne diesen Zusammenhang handelt es sich um Produkte für den allgemeinen Laborbedarf.

Die MEDDEV 2.14/revision 2 ist in ihrer Gegenüberstellung (s. Tabelle 1) deutlich klarer als das MDCG-Dokument.

2. Tipps für Hersteller

Tipp 1: Legen Sie die Zweckbestimmung präzise fest

Hersteller sollten zunächst ihre Produktbeschreibung inklusive Zweckbestimmung genau kennen bzw. festlegen. Denn davon hängt die Qualifizierung ab.

Tipp 2: Wägen Sie dabei ab, welchen Nutzen eine Zertifizierung hat

Bei Produkten im „Graubereich“ ist es denkbar, mit der gewünschten Qualifizierung zu starten und dann die Zweckbestimmung entsprechend zu formulieren. Sie können sich von der Frage leiten lassen, ob die CE-IVD-Markierung tatsächlich ein Mehrwert für den Kunden bietet oder ob sie höhere Aufwände und Kosten für die Betreiber mit sich bringt.

Tipp 3: Verwenden Sie das CE-Zeichen nicht zu Marketingzwecken

Zusammenfassung

Hersteller sollten die CE-IVD-Kennzeichnung nicht zu Marketingzwecken verwenden. Die CE-IVD-Markierung hat weitreichende regulatorische und rechtliche Konsequenzen. Handelt es sich um ein IVD, muss der Hersteller auch den entsprechenden Nachweis erbringen. Kann er dies nicht, muss der Hersteller mit rechtlichen Konsequenzen rechnen.

Herleitung Teil 1: Spezifische Anwendungen

Handelt es sich um ein IVD, so muss dieses IVD spezifische Eigenschaften besitzen, die es für eine oder mehrere spezifische in-vitro-diagnostische Anwendungen nutzbar machen. Die MEDDEV 2.14/1 rev. 2 schreibt hierzu:

„The qualification provided for in the Directive is where, on the basis of its characteristics, a manufacturer specifically intends that the product should be used for in vitro diagnostic examination. In this case, the product becomes an IVD and must comply with the applicable essential requirements of the IVDD and therefore must be CE marked.”

MEDDEV 2.14/1 rev. 2

Die Leitlinie konkretisiert im Weiteren:

„If, however, the product does not possess specific characteristics that make it suitable for one or more identified in vitro diagnostic examination procedures, then the manufacturer is not allowed to qualify its product as an IVD. A manufacturer is not allowed to affix the CE mark on a piece of general laboratory equipment as a marketing claim. Merely adding the statement “for in vitro diagnostic use“ to a product is not sufficient to qualify a product as an IVD.”

Demnach ist es dem Hersteller sogar untersagt, ein Produkt CE-IVD zu markieren, wenn es keine Eigenschaften aufweist, die es für ein oder mehrere spezifische in-vitro-diagnostische Untersuchungen tauglich machen.

Herleitung Teil 2: Probenvorbereitung

Konkret geht die MEDDEV 2.14/1 rev. 2 auf Produkte ein, die im Zusammenhang mit der Vorbereitung humaner Probenmaterialien verwendet werden. Auch diese gelten nicht pauschal als IVD:

„Products used in vitro in the preparation of samples that have been obtained for examination are considered neither as IVD nor as accessories and fall outside the scope of the Directive unless, based on their characteristics, they are specifically intended for a particular IVD test. The validation of this specific combination shall be clearly documented in the technical documentation.”

MEDDEV 2.14/1 rev. 2

Herleitung Teil 3: Regulatorische Anforderungen

Unabhängig davon, ob es sich um Reagenzien, Geräte oder sonstige Instrumente oder Apparate für den allgemeinen Laborbedarf handelt, gilt:

Behauptet der Hersteller, dass das Produkt für die in-vitro-diagnostische Anwendung vorgesehen ist, so muss er den Nachweis für diese spezifischen Eigenschaften und die Verbindung zum jeweiligen in-vitro-diagnostischen Verfahren erbringen.

Das Manual on borderline and classification in the community regulatory framework for medical devices schreibt hierzu:

„If this [product] possesses such specific characteristics, the manufacturer will have to demonstrate these specific characteristics and the link with one or more identified in vitro examination procedures.”

Manual on borderline and classification in the community regulatory framework for medical devices, Abschnitt 1.5

Das bedeutet: Wenn es sich bei dem Produkt um ein IVD handelt, so muss der Hersteller die damit verbundenen regulatorischen Anforderungen erfüllen: Er muss den Nachweis erbringen, dass das Produkt unter Berücksichtigung seiner Zweckbestimmung die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I erfüllt und eine Technische Dokumentation gemäß Anhang II und III erstellen und pflegen.

Fällt das Produkt hingegen nicht in den Geltungsbereich der IVDR, erspart das dem Hersteller viel Aufwand.

Tipp 4: Bevorzugen Sie GLU gegenüber RUO

Schaffen Sie Klarheit und verwenden Sie den Begriff „General Laboratory Use“ (GLU) anstelle von „Research Use Only“ (ROU).

Hersteller kommen dann nicht in Erklärungsnot, weshalb sie RUO-Produkte an medizinische Labore verkaufen. Denn allgemeine Laborreagenzien bzw. Geräte für den allgemeinen Laborbedarf dürfen für in-vitro-diagnostische Verfahren eingesetzt werden.

Tipp 5: Beachten Sie weitere gesetzliche Anforderungen

Auch unabhängig von der Qualifizierung als IVD müssen die Hersteller gegebenenfalls andere EU-Anforderungen einhalten, die nicht speziell für IVD vorgesehen sind. Insbesondere GLU-Geräte unterliegen der Maschinenrichtlinie bzw. Maschinenverordnung und sind daher mit einem entsprechenden CE-Kennzeichen zum Nachweis der Konformität zu markieren.

4. Tipps für medizinische Labore

Tipp 1: Vermeiden Sie Off-label-use

Generell gilt: Verwenden medizinische Labore Produkte für den allgemeinen Laborbedarf in Inhouse-Verfahren, so tragen sie die Verantwortung für die Konformität der Untersuchung mit der IVDR.

Das gilt auch, wenn sie Geräte außerhalb deren Zweckbestimmung bzw. außerhalb deren bestimmungsgemäßen Gebrauchs einsetzen.

Daher sollten die Labore bei CE-IVD-markierten Produkten stets die genaue Zweckbestimmung des Herstellers prüfen. Dazu gehört auch die Information, in welcher Kombination Produkte zu verwenden sind, d. h. Gerät A mit Kit B und Software C.

Die CE-IVD-Markierung bezieht sich ausschließlich auf die vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung.

Wird ein Produkt in einem anderen Zusammenhang eingesetzt (d. h. andere Produktkombination, andere Indikation o. ä.), wird das Labor schnell zum Eigenhersteller eines Inhouse-IVD mit allen daraus folgenden Konsequenzen.

Daher ist die pauschale Verwendung von CE-IVD-markierten Produkten auch nicht immer sinnvoll.

Tipp 2: Lassen Sie Vorsicht bei Eigenherstellungen walten

Falls ein medizinisches Labor eine „Eigenherstellung“ eines IVDs vornimmt, so muss es für dieses Inhouse-IVD die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der IVDR nachweisen.

Das gilt unabhängig davon, ob das Labor ein „zweckentfremdetes“ CE-IVD-Produkt oder ein GLU-Produkt verwendet.

Hierbei sei insbesondere auf Anhang I der IVDR verwiesen:

„Wenn ein Produkt zur Verwendung in Kombination mit anderen Produkten oder Ausrüstungen bestimmt ist, muss die Kombination einschließlich der Verbindungen sicher sein und darf die vorgesehene Leistung der Produkte nicht beeinträchtigen. Jede Einschränkung der Anwendung im Zusammenhang mit solchen Kombinationen wird auf der Kennzeichnung und/oder in der Gebrauchsanweisung angegeben.“

Anhang I, Kapitel II, Abschnitt 13.1 der IVDR

Tipp 3: Prüfen Sie die Marketing-Claims der Hersteller genau

Medizinische Labore sollten die Angaben von Herstellern CE-IVD-markierter Produkte genau prüfen:

Ist die CE-IVD-Markierung unspezifisch?

Liegen weder spezifische Produkteigenschaften vor noch wird auf ein konkretes Untersuchungsverfahren vom Hersteller verwiesen? Das Produkt ist widerrechtlich als CE-IVD markiert.

Was sagen die Gebrauchsanweisung bzw. Produktinformation aus?

Bezieht sich die in-vitro-diagnostische Anwendung auf ein konkretes Untersuchungsverfahren mit spezifischen Produktkombinationen? Entsprechen diese nicht der Laborroutine, ist die CE-IVD-Markierung für das Labor wertlos.

Tipp 4: Führen Sie ein Verzeichnis, wozu Produkte verwendet werden

Führen Sie ein Verzeichnis über alle Produkte (Medizinprodukte, IVD, GLU, RUO) und verweisen Sie auf die zugehörigen Zweckbestimmungen und Untersuchungsverfahren, die im Zusammenhang mit dem jeweiligen Produkt in Ihrem Labor zur Anwendung kommen.

Damit verschaffen Sie sich nicht nur einen Überblick über alle angewandten Verfahren, sondern können prüfen, ob die vom Hersteller angegebenen Zweckbestimmungen mit Ihrem Verwendungszweck übereinstimmen. Falls nicht, handelt es sich um eine Eigenentwicklung.

Für das Verfahren – als Inhouse-IVD – müssen Sie prüfen und belegen, dass das Verfahren die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen und die zusätzlichen Anforderungen des Artikel 5 (5) der IVDR erfüllt.

Weiterhin kann dieses Verzeichnis dazu dienen, Untersuchungsverfahren zu identifizieren, für die kein adäquates CE-IVD-Produkt am Markt verfügbar ist. Es liefert Ihnen somit eine Grundlage, um Begründungen aufzubauen hinsichtlich der Anforderung, die sich aus Art. 5 (5) d) der IVDR ergibt.

5. Zusammenfassung und Fazit

a) Produkte ohne spezifischen Eigenschaften zählen oft als GLU

Viele Produkte, die im Rahmen in-vitro-diagnostischer Anwendungen eingesetzt werden, fallen in den Bereich der Produkte für den allgemeinen Laborbedarf (GLU).

Besitzen diese Produkte jedoch spezifische Eigenschaften, die sie nachweislich für ein bestimmtes in-vitro-diagnostisches Untersuchungsverfahren anwendbar machen, müssen die Hersteller diese mit einer CE-IVD-Markierung versehen, mit den daraus folgenden regulatorischen Konsequenzen.

Produkte für den allgemeinen Laborbedarf ohne diese spezifischen Eigenschaften fallen nicht in den Geltungsbereich der IVDR, dürfen aber dennoch bei in-vitro-diagnostischen Verfahren angewendet werden.

b) Die Zweckbestimmung hat Konsequenzen für Hersteller und Labore

Bei der Kombination von Produkten für den allgemeinen Laborbedarf sowie IVD im Rahmen eines laborspezifischen Untersuchungsverfahrens ist stets auf die Zweckbestimmung der einzelnen Produkte zu achten: Möglicherweise hat das Labor (unwissentlich) ein Inhouse-IVD entwickelt und trägt die volle Verantwortung für das Verfahren.

Medizinische Labore sollten die Zweckbestimmung der Produkte, die sie verwenden, kennen und diese mit der Zweckbestimmung ihrer eigenen Untersuchungsverfahren abgleichen. So können sie eruieren, ob die Verwendung eines CE-IVD-markierten Produkts überhaupt sinnvoll bzw. nützlich ist.

c) Ein zertifiziertes Produkt ist nicht per se besser

Hersteller sollten unter Einbeziehung der Kundenanforderungen überlegen, ob eine Qualifizierung als IVD-Produkt tatsächlich einen Mehrwert liefert.

Handelt es sich nicht um ein IVD, trägt es zur Klarheit und Rechtssicherheit bei, wenn die Hersteller anstelle der RUO-Markierung von einem „General Laboratory Use“-Produkt sprechen.

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