Die MEDDEV 2.7/1 Revision 4: Leitfaden für klinische Bewertungen

Mittwoch 26. April 2017

Seit 1. Juli 2016 gilt die Revision 4 der Leitlinie MEDDEV 2.7/1 für klinische Bewertungen. Sie bietet ausführlichere Hilfestellungen als die Vorgängerversion, formuliert aber auch strengere Anforderungen und überrascht mit einer Einengung des Fokus auf Europa. Manche Regelungen könnten sich als kontraproduktiv erweisen.

Die europäische Richtlinie für Medizinprodukte 93/42/EWG fordert: Hersteller müssen Leistung und Sicherheit von Medizinprodukten in einer „klinischen Bewertung“ belegen und dokumentieren. Die Richtlinie verlangt dazu ein „definiertes und methodisch einwandfreies Verfahren“.

Doch wie dies Verfahren genau aussehen soll, darüber sagt die Richtlinie wenig. Die europäische Leitlinie MEDDEV 2.7/1 gibt hier detaillierte Anweisungen sowie eingehende Hilfen. Sie ist Goldstandard und Referenz für Inhalt und Aufbau von klinischen Bewertungen.

Dieser Beitrag verschafft einen Überblick und beantwortet die Frage: „MEDDEV 2.7/1 Revision 4: Gute Fee oder Schreckgespenst?“

Update: Die benannten Stellen legen die MEDDEV 2.7/1 streng aus. Lesen Sie eine Stellungnahme weiter unten im Text.

Neue Hilfestellungen MEDDEV 2.7/1 revision 4

Seit 1. Juli 2016 gilt die Revision 4 der Leitlinie. Mit 65 Seiten ist sie wesentlich umfangreicher als die Vorgängerversion von 46 Seiten. Die Erweiterung spiegelt vor allem das erfreulich erfolgreiche Bemühen der Verfasser, die Hilfestellung und Unterstützung durch die Leitlinie zu verbessern und zu optimieren. Es finden sich neue wertvolle Erläuterungen und Tipps, neue hilfreiche Anhänge.

Neue Verschärfungen

Regulatorisch beinhaltet die MEDDEV 2.7/1 revision 4 vor allem Verschärfungen, mit teilweise erheblichen Konsequenzen. Diese betreffen vor allem folgende Themen:

  • Autorenqualifikation: gestiegene Anforderungen
  • Vergleichbarkeit: strengere Maßstäbe für Äquivalenz von Vergleichsprodukten
  • Datenbanken: Pflicht-Suche in Europa-bezogenen Datenbanken
  • Update-Zyklus: verbindliche Frequenz von Updates nach Kriterien

Europäisierung der Anforderungen

Die letzte Version MEDDEV 2.7/1 revision 3 von 2009 folgte Empfehlungen der damaligen Global Harmonization Task Force (GHTF), um die Anforderungen und Vorgehensweisen international zu vereinheitlichen. In der neuen Revision 4 finden sich demgegenüber Aspekte, die eine Europäisierung der Anforderungen bedeuten:

  • Die Literatursuche soll europäisch ausgerichtete Datenbanken umfassen.
  • Vergleichsprodukte sollen das europäische CE-Kennzeichen haben.

Besonders die zweite Forderung hat es in sich. Zu beidem weiter unten mehr.

Die erhöhte Strenge entspricht einer generellen Tendenz. Ein deutlich rauerer Wind weht seit jüngerem auch bei Prüfungen durch die benannten Stellen, die sich ihrerseits härteren Kontrollen ausgesetzt sehen.

Zum Hintergrund gehört: Aufgerüttelt vor allem durch den Brustimplantate-Skandal rufen Öffentlichkeit und Politik nach mehr Patientenschutz. Erhöhte Markthürden für Medizinprodukte und somit auch anspruchsvollere Standards für die klinische Bewertung scheinen insofern folgerichtig, um das Vertrauen in die regulatorischen Prozesse (wieder) herzustellen.

Ob die Neuregulierungen gelungen sind, entscheidet sich allerdings nicht am Kriterium der Strenge, sondern an dem der Balance: Regularien sollen einerseits gewährleisten, dass nur leistungsfähige und sichere Medizinprodukte auf dem Markt sind. Andererseits sollen sie den Marktzugang nicht mehr als unbedingt notwendig verzögern und behindern. Es ist nicht nur schädlich, wenn unannehmbar gefährliche Medizinprodukte auf dem Markt sind. Ebenso schädlich ist es, wenn heilsame, vielleicht lebensrettende Produkte wegen zu restriktiver Regularien nicht zum Patienten gelangen.

MEDDEV 2.7/1 revision 4: Aufbau und Inhalte (Übersicht)

Haupttext

Der Fokus liegt auf Anforderungen an einen Bericht zur klinischen Bewertung sowie Erläuterungen, wie sich ein solcher planmäßig und systematisch erstellen lässt. Der Arbeitsprozess wird als iterativer Zyklus von fünf Schritten („stages“) verstanden, deren Aufeinanderfolge sich auch im abschließenden Bericht (Report) wiederfinden sollte.

  1. Schritt (Plan): Darlegung von Ziel und Aufbau der klinischen Bewertung
  2. Schritt (Identifizierung): Sammlung zweckmäßiger Daten aus wissenschaftlicher Literatur und eventuell klinischen Prüfungen.
  3. Schritt (Beurteilung): Einzel-Beurteilung der Daten.
  4. Schritt (Analyse): Zusammenfassende Bewertung des Produktes im Lichte der Daten.
  5. Schritt (Bericht): Report über die Bewertung

Diese Schritte stellen wir weiter unten im Detail vor.

Anhänge der MEDDEV 2.7/1 rev. 4

In den Anhängen finden sich zusätzliche Handreichungen zu spezifischen Themen und Aufgaben. Darunter: Eine Anleitung zur Dokumentation der systematischen Literaturrecherche, Strategien zur Daten-Beurteilung, und – last but not least – eine Checkliste für die Freigabe, die natürlich auch für die Selbstkontrolle nützlich ist.

MEDDEV 2.7/1 revision 4: Erstellen einer klinischen Bewertung

Ziele und allgemeine Prinzipen der klinischen Bewertung (Kap. 6)

Die klinische Bewertung soll belegen, dass das Produkt leistungsfähig und sicher ist. Basis dafür sind klinische Daten, also „Sicherheits- und/oder Leistungsangaben, die aus der Verwendung eines Medizinproduktes hervorgehen“ (MDD 93/42 EWG, Artikel 1.2.k).

Klinische Daten können vom Produkt selbst, aber auch von äquivalenten Produkten stammen, wobei die Äquivalenz plausibel zu machen ist. Reichen die verfügbaren Daten nicht aus, so müssen zusätzliche klinische Daten generiert werden, z.B. im Rahmen einer klinischen Prüfung, insbesondere bei neuen und bei Hochrisiko-Produkten.

Autorenqualifikation (Kap. 6.4)

Schon in der MEDDEV 2.7/1 revision 3 waren die Anforderungen an den Autor einer klinischen Bewertung so hoch gesteckt, dass eine einzelne Person sie kaum erfüllen konnte. Die neue Version verlangt noch mehr Qualifikationen und Kenntnisse. Dazu gehört:

  • akademischer Abschluss plus 5 Jahre relevante Berufserfahrung (alternativ 10 Jahre relevante Berufserfahrung ohne akademischen Abschluss)
  • Technik und Anwendung des zu evaluierenden Medizinproduktes
  • Diagnose und Behandlung der Krankheit, für die das Medizinprodukt bestimmt ist
  • Forschungsmethodik (v.a. Designs klinischer Studien, biostatistische Verfahren)
  • Informationsmanagement und Datenbanksuche
  • Regulatorische Anforderungen
  • Medical Writing

Daneben haben die Autoren eine Interessenerklärung abzugeben, in der sie mögliche finanzielle oder persönliche Interessenskonflikte in ihrer Beziehung zum Hersteller offenlegen.

Der Einzel-Autor als „Dr. Alleskönner“ wird seltener werden. Angesichts der geforderten Multidisziplinarität werden sich wohl im Laufe der der Zeit flexible Kooperationen und ad-hoc Ergänzungen des Teams durch herangezogene Spezial-Expertise gegenüber dem Einzel-Autor durchsetzen.

Bericht (Kap. 11)

Die Ergebnisse der klinischen Bewertung sind in einem Bericht („clinical evaluation report“, CER) darzustellen. Gemäß der neuen MEDDEV 2.7/1 revision 4 soll dieser Report – wie schon erwähnt – eine systematische Folge von Arbeitsschritten („stages“) wiederspiegeln, die im Folgenden erläutert sind. Der Bericht ist in die technische Dokumentation aufzunehmen. Der Hersteller muss regelmäßige Aktualisierungen des Berichtes planen und durchführen.

5 Schritte zur Erstellung der klinischen Bewertung

MEDDEV-2-7/1 revision 4: Die 5 Schritte zur klinischen Bewertung

MEDDEV 2.7/1 revision 4: Die 5 Schritte zur klinischen Bewertung (zum Vergrößern klicken)

0. Schritt (Plan): Fokus und Kontext der klinischen Bewertung formulieren (Kap. 7)

Das Prinzip: Fokus, Perspektive, und Kontext der klinischen Bewertung sind darzulegen. Dazu gehört beispielsweise: eine Beschreibung des zu bewertenden Produktes und der Zweckbestimmung, sowie des technischen und medizinischen Hintergrundes. Auf dieser Basis wird ein Plan für die klinische Bewertung („clinical evaluation plan“) formuliert, mit Referenz zu den Grundlegenden Anforderungen, für deren Erfüllung Nachweise zu erbringen sind. Für den einführenden Teil zum medizinischen Hintergrund und zu Behandlungsalternativen empfiehlt es sich, eine eigene Literatursuche zu machen (s.u.).

1. Schritt (Identifizierung): Sammlung von klinischen Daten (Kap. 8)

Das Prinzip: Die Klinische Bewertung beruht auf Daten, die auf objektive und zuverlässige Weise Auskunft zu Sicherheit und Leistung des Produktes geben. Genügend derartige Daten gilt es zunächst zu finden oder zu generieren. Eine systematische nachvollziehbare Prozedur soll dafür sorgen, dass für das Produkt vorteilhafte und nachteilige Daten gleichermaßen berücksichtigt werden.

Quellen: Geeignete klinische Daten lassen sich im Wesentlichen aus drei Quellen gewinnen:

  1. wissenschaftliche Literatur
  2. klinische Erfahrungen (u.a. aus der Marktbeobachtung)
  3. klinische Prüfungen.

ad A. Suche nach wissenschaftlicher Literatur:

Grundidee: Es gilt, veröffentlichte wissenschaftliche Arbeiten (klinische Studien, Reviews, Meta-Analysen) aufzuspüren, die aussagekräftige Resultate zu Leistung und Sicherheit des Produktes enthalten. Die Literatursuche soll umfassend sein und ist, ebenso wie der sich anschließende Auswahlprozess, nachvollziehbar zu dokumentieren.

Vorgehen: Herzstück der Literatursammlung ist die systematische Suche nach publizierten klinischen Studien, Reviews und Meta-Analysen zum Produkt oder äquivalenten Produkten in wissenschaftlichen Datenbanken.

Neue Forderung: Europa-bezogene Literatursuche (Anhang 4)

In der MEDDEV 2.7/1 revision 4 findet sich dazu eine wichtige Neuerung: Bisher wurde für die Hauptsuche oft ausschließlich PubMed gewählt, da sich hier hochrangig publizierte Studien mit großer Wahrscheinlichkeit finden lassen. Dies wurde häufig auch als ausreichend angesehen und akzeptiert. Die MEDDEV 2.7/1 revision 4 verlangt nun eine Suche auch speziell nach europäischen Daten, die von Datenbanken wie PubMed nicht immer erfasst sind. Eine Begründung dafür lautet: „Studien, die negative Resultate oder klinische Erfahrungen berichten, lassen sich oft nicht hochrangig publizieren. Auf Europa beschränkte niedrig eingestufte Fachzeitschriften und andere Quellen sind deshalb zu durchsuchen.“ Explizit empfohlen wird Embase als Europa-bezogene Datenbank.

Neue Forderung: Äquivalente Produkte müssen CE-gekennzeichnet sein (Anhang 1)

Nicht nur klinische Daten zum Produkt selbst, sondern auch Daten zu genügend ähnlichen Vergleichsprodukten dürfen herangezogen werden, um Leistung und Sicherheit zu evaluieren. Der Äquivalenzgrad muss anhand dreier Aspekte aufgezeigt werden: Klinisch, technisch und biologisch. Die Definitionen und Kriterien dazu sind in der neuen Version MEDDEV 2.7.1 revision 4 klarer hervorgehoben, detaillierter und präziser, teilweise auch etwas strenger formuliert als in der Vorgängerversion.

Doch nach den Erläuterungen und Ansprüchen zur klinischen, technischen und biologischen Äquivalenz stolpert man über eine weitere eurozentrische Neuerung: Der neuen MEDDEV 2.7/1 revision 4 zufolge sind Daten zu äquivalenten Produkten nur dann relevant, wenn sie mit  CE-gekennzeichneten Produkten erhoben wurden. Sprich: Nur Produkte, die die Grundlegenden Anforderungen für den europäischen Markt erfüllen, sollen als Vergleichsprodukte herangezogen werden. Die Begründung dafür ist: beim klinischen Vergleich soll nicht nur das Produkt, sondern auch der damit behandelte Patient berücksichtigt werden. Ein Produkt für den europäischen Markt ist für europäische Patienten.

Ausnahmen sollen nur möglich sein, wenn gezeigt werden kann, dass die klinischen Daten zum Vergleichsprodukt auf Europa übertragbar sind. Eine Anforderung, die in der Arzneimittelwelt schon lange besteht, bei der jedoch fraglich ist, ob sie tatsächlich bei allen Medizinprodukten angemessen ist.

Noch eine weitere Verschärfung erschwert es künftig, sich auf äquivalente Produkte zu berufen: Die Äquivalenz ist viel umfassender und detaillierter darzulegen, als es bisher gefordert war, zum Teil anhand von Informationen, die kaum anders als beim Hersteller des Konkurrenzproduktes zu bekommen sind (Details der Herstellung, gegenüberstellende Messungen vielfältiger Art, vergleichende Produktzeichnungen etc.). Auch wenn im Rahmen der Revision 4 vielleicht noch eine abgeschwächte Vergleichbarkeitsbewertung von benannten Stellen akzeptiert wird, so ist mit Blick auf die MDR klar, dass diese Möglichkeit mindestens für Implantate und Klasse III Produkte entfallen wird.

Ablauf der Literatursuche und -auswahl (Kap. 8.2)

Essentiell bei der Literatursuche ist ein methodisches Vorgehen:  Ausgehend von einer treffenden Fragestellung für die Suche gilt es, geeignete Datenbanken zu wählen und schließlich geschickt Erfolg versprechende Suchterme zu formulieren. Zusätzlich zur Datenbanksuche lassen sich informative Veröffentlichungen auch über Literaturverzeichnisse, gezielte manuelle Suchen oder in den Beständen des Herstellers finden. Suchstrategien und detaillierte Ergebnisse müssen – ebenso wie der in der folgenden Grafik skizzierte Auswahlprozess der „relevanten“ Literatur – im finalen Report detailliert dokumentiert werden.

Suchstrategie gemäß MEDDEV 2.7/1 bei klinischen Bewertungen

Vorgehen bei der Literaturbewertung gemäß MEDDEV 2.7/1 bei klinischen Bewertungen (zum Vergrößern klicken)

ad B. Klinische Erfahrung:

Weitere klinische Daten ergeben sich aus der Anwendung des Produktes oder von äquivalenten Produkten, etwa aus Marktüberwachungsberichten des Herstellers (inklusive Reklamationen), aus Registern, unveröffentlichten Beobachtungsstudien des Herstellers an einzelnen Patienten oder Kohorten, ebenso wie Datenbanken, in denen sich gemeldete „unerwünschte Ereignisse“, Produktwarnungen etc. finden.

ad C. Klinische Prüfungen:

Klinische Prüfungen sind erforderlich, wenn für ein Medizinprodukt nicht genügend aussagekräftige Daten verfügbar sind.

2. Schritt (Beurteilung): Einzel-Evaluation der klinischen Daten (Kap. 9)

Grundidee: Es gilt zum einen, aus der Fülle der gefundenen Daten jene herauszufiltern, die zum Thema und zur klinischen Bewertung beitragen können. Zum anderen ist die Qualität und Aussagekraft der Daten, die schließlich beim Auswahlprozess übrig bleiben, solide einzuschätzen und zu dokumentieren.

Neu in der Revision 4 ist die explizite Unterscheidung von “Schlüsseldaten” („pivotal data“) und „anderen“ Daten („other data“): „Bei der Evaluation der gesammelten Daten ist wichtig zu beachten, ob die Daten direkt die adäquate klinische Leistung und klinische Sicherheit des Produktes belegen sollen (Schlüsseldaten) oder ob die Daten eine indirekte unterstützende Rolle spielen sollen.“ Die Suche nach informativen Daten beinhaltet somit zwei im Charakter unterschiedliche Suchen, nämlich (1) die Suche nach Informationen zum medizinisch-technischen Hintergrund, Wissensstand und State-of-the-Art sowie (2) die Suche nach Studien, welche direkt zur Beurteilung der klinischen Leistung und Sicherheit des Produktes beitragen. Das wurde bisher auch weithin so gemacht, doch in der MEDDEV nicht oder jedenfalls nur sehr undeutlich gesagt.

Vorgehen: Für das Filtern, Auswählen und Einschätzen gibt es keine universale Methode. Fachliche Kompetenz und Urteilsvermögen sind unabdingbar. Doch muss der Leser des finalen Berichtes die Selektion und Beurteilung der Daten detailliert nachvollziehen können.

Die Literatursuche erbringt viele Treffer, die offensichtlich nichts mit dem Thema zu tun haben. Anhand von Titel und evtl. Abstract werden diese gleich wieder aussortiert, ebenso Studien von offensichtlich nicht ausreichender Qualität. Übrig bleiben die „möglicherweise relevanten“ Treffer. Diese schaut man sich nun in einer zweiten Prüfungsrunde im Volltext an. Artikel, die sich nach diesem ausführlicheren Check als themafremd oder wenig aussagekräftig herausstellen, bleiben wiederum außen vor, wobei der Ausschluss jeweils begründet werden muss. Als Resultat der Auswahl ergibt sich die endgültige Sammlung der „relevanten“ Literatur, die Liste der im endgültigen Report besprochenen und referenzierten Studien.

Einzelbewertung: „Relevante“ Studien erfahren noch eine detaillierte Bewertung, um möglichst genau einschätzen zu können, was die Resultate über Leistung und Sicherheit des Medizinproduktes aussagen. Ein wichtiges Kriterium dabei ist der Evidenzgrad, der gemäß geltender Konvention im Wesentlichen das Studiendesign widerspiegelt. Multizentrische Doppelblindstudien und gute Meta-Analysen erhalten hier die höchste Einstufung. Fall-Berichte punkten entsprechend niedriger, mit Expertenmeinungen in der unteren Zone. Ebenso wichtig ist der bereits diskutierte Äquivalenzgrad, der angibt, wie ähnlich das in der Studie untersuchte Produkt dem zu bewertenden Produkt ist. Patientenzahlen, Endpunkte, detaillierte Ergebnisse und Schlussfolgerungen gehen ebenso in die Bewertung ein wie beobachtete Nebenwirkungen. Design und statistische Analyse der Studien sind nach strengen Kriterien zu bewerten.

3. Schritt (Analyse): Zusammenfassende Bewertung des Produktes (Kap. 10)

Die zusammenfassende Analyse aller relevanten Daten beantwortet die Fragen:

  • Belegen die klinischen Daten in der Summe, dass das Medizinprodukt bei zweckgemäßem Gebrauch leistungsfähig und sicher ist?
  • Sind verbleibende Risiken angesichts des Nutzens akzeptabel?

Hierzu gehört auch die Bewertung der Nebenwirkungen (grundlegende Anforderung 6): Unerwünschte Nebenwirkungen dürfen unter Berücksichtigung der vorgegebenen Leistungen keine unvertretbaren Risiken darstellen.

Analyse und Schlussfolgerungen sollten detailliert und nachvollziehbar sein, mit ausführlicher und kritischer Abwägung aller betrachteten Daten.

Auch zu diesem Arbeitspaket bietet die MEDDEV 2.7/1 revision 4 ausführliche neue Anweisungen, Empfehlungen und Tipps, die jedoch inhaltlich im Wesentlichen der bisherigen Regelung und Praxis entsprechen. Konkreter herausgearbeitet wurde unter anderem die Forderung, die Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen speziell hinsichtlich der klinischen Leistung, Sicherheit und des positiven Risiko-Nutzen-Verhältnisses aufzuzeigen.

4. Schritt (Bericht): Report über die klinische Bewertung (Kap.11)

Der Report dokumentiert ausführlich und nachvollziehbar Verlauf, Argumentation und Schlussfolgerungen der klinischen Bewertung. In der MEDDEV 2.7/1 revision 4 ist vor allem die explizite Empfehlung hinzu gekommen, den Report anhand der aufeinander folgenden Arbeitspakete („stages“) aufzubauen. Anhang 9 enthält eine entsprechende Strukturvorlage für den Report, die auch die oben genannte Referenz zu den Grundlegenden Anforderungen berücksichtigt. Darüber hinaus bietet Anhang 10 eine Checkliste zur Freigabe der klinischen Bewertung, die verwendet werden kann, um sowohl regulatorische als auch inhaltliche Punkte zum Abschluss des Clinical Evaluation Reports systematisch zu überprüfen.

Regelmäßige Updates (Kap. 6.2.3)

Eine klinische Bewertung ist ein „lebendes Dokument“ und sollte regelmäßig auf den neuesten Stand gebracht werden. Ließ die MEDDEV 2.7/1 revision 3 noch recht offen, was mit „regelmäßig“ gemeint ist, wird die vierte Revision nun präziser.

Die klinische Bewertung wird auf den neuesten Stand gebracht:

  • wenn der Hersteller neue Information vom Markt (PMS) erhält, welche die gegenwärtige Bewertung ändern könnte;
  • wenn es keine derartige Information gibt, wenigstens jährlich, falls das Produkt mit signifikanten Risiken behaftet ist oder nicht hinreichend etabliert;
  • oder alle 2 bis 5 Jahre, falls das Produkt ohne signifikante Risiken und hinreichend etabliert ist. Dazu sollte eine Begründung geliefert werden.

MEDDEV 2.7/1 revision 4, Anhänge

In den Anhängen finden sich Anforderungen und Handreichungen zu spezifischen Themen.

  • Anhang 1: Darlegung der Äquivalenz eines Vergleichsproduktes
  • Anhang 2: Wann sind zusätzliche klinische Prüfungen notwendig?
  • Anhang 3: Typische Inhalte einer Produktbeschreibung
  • Anhang 4: Literaturquellen
  • Anhang 5: Literatursuche und -review
  • Anhang 6: Appraisal klinischer Daten – Beispiele von Studien ungenügender wissenschaftlicher Qualität
  • Anhang 7: Analyse klinischer Daten – Erfüllung spezifischer grundlegender Anforderungen
  • Anhang 8: Geräte für neue medizinische Anwendungen – zu beachtende Aspekte
  • Anhang 9: Der Report zu klinischen Bewertung – Gliederungsvorschlag mit beispielhaften Inhalten
  • Anhang 10: Checkliste für die Freigabe des Reports zur Klinischen Bewertung
  • Anhang 11: Informationen zur Interessen-Darlegung
  • Anhang 12: Aktivitäten benannter Stellen

Was sind die Folgen?

Für den Autor bzw. das Autorenteam wird es insgesamt aufwendiger, eine klinische Bewertung zu erarbeiten. Einen wesentlichen Anteil daran haben die erhöhten Anforderungen an die Darlegung der Äquivalenz von Vergleichsprodukten und an das Einzel-Appraisal klinischer Daten.

Für die Hersteller können die Folgen schwerwiegender sein, vor allem weil die Argumentation anhand von Vergleichsprodukten oft schwierig bis unmöglich wird. „Der Produktvergleich ist tot“ – so hört man es schon aus benannten Stellen. In der Tat: Bei strenger Umsetzung der neuen Anforderungen werden künftig viele oder gar sämtliche bisher zugestandenen Vergleichsprodukte wegfallen. Die Konsequenzen sind gravierend: die Literaturroute wird wesentlich seltener genügend Daten liefern, um Leistung und Sicherheit eines Produktes zu belegen. Es werden somit wesentlich öfter klinische Prüfungen nötig, die mit mehr Aufwand und Kosten für die betroffenen Hersteller verbunden sind.

Unsere Meinung: Patientenschutz hat die höchste Priorität. Die massive Einschränkung der erlaubten Vergleichsprodukte könnte überzogen und wenig sinnvoll wirken, wenn man die Konsequenzen in Betracht zieht. Nicht selten wird diese regulatorische Verschärfung bedeuten, dass auf wertvolle Informationen aus formalen Gründen verzichtet werden muss. Sie steht deshalb zum einen im Widerspruch zur Forderung „alle relevanten klinischen Daten“ zur Bewertung heran zu ziehen. Zum anderen wird der zusätzliche Aufwand für klinische Prüfungen insbesondere für kleinere Hersteller manchmal kaum oder überhaupt nicht zu stemmen sein. Vor diesem Hintergrund mag die Regelung kontraproduktiv sein: Medizinprodukte, die heilsam oder gar lebensrettend sein könnten, kommen verzögert oder überhaupt nicht auf den Markt und werden so den Patienten vorenthalten. Hier scheint uns das Augenmaß für die Balance von Patientenschutz und Zugang zu Heilmitteln nicht gewahrt. Es lässt sich nicht genug betonen: Man kann Menschen nicht nur mit mangelhaften Medizinprodukten schaden, sondern auch dadurch, dass heilsame oder gar lebensrettende Medizinprodukte fehlen.

Aktuelles zur MEDDEV 2.7/1 rev. 4

Wir beobachten, dass die benannten Stellen die neue MEDDEV sehr streng auslegen. Selbst bei unkritischen Klasse-I-Produkten und bei Produkten, die seit Jahrzehnten im Markt sind, fordern die benannten Stellen strikte Konformität mit dieser Vorgabe.

Bei einem Treffen der benannten Stellen im April 2017 kam man zu folgender Verständigung:

During the first week of April 2017, the European Notified Bodies, representatives from Industry associations and member states met in Brussels in order to agree on the application of the Clinical Evaluation Guidance Document with the following outcome:

The main focus concerning clinical evaluations is that the manufacturer must use a scientifically sound method to continuously show and confirm safety and performance as required by the European directives. MEDDEV 2.7/1 revision 4 was published last year without official transition period. To note, guidance documents do not have a legally binding character and other methods may be applied. However, if a manufacturer claims compliance to MEDDEV 2.7/1 revision 4 to fulfil the state-of-the-art requirements of the directives, compliance to the selected guideline is expected.

Regarding a transition time, no general agreement was achieved. Now the focus is on practical approaches in collaboration of the different interested parties (Member States, Notified Bodies and Manufacturers) – always taking into account the above mentioned compliance with the European directives (or soon European regulation). As far as the intended update of MEDDEV 2.7/1 is concerned, it can be expected that there will be none planned in the near future.

Die harte Auslegung der Anforderungen an die klinische Bewertung stellt die Hersteller teilweise vor unlösbare Aufgabe. Für Beratungsunternehmen erhöht dies den Aufwand, klinische Bewertungen für unsere Kunden zu erstellen. Sie erfahren hier mehr darüber, wie wir Sie beim Erstellen klinischer Bewertungen unterstützen können.

Fazit

Gute Fee und Schreckgespenst – die neue MEDDEV 2.7/1 revision 4 hat von beidem etwas.

Erfreulich ist zunächst die Vielzahl durchdachter und detaillierter Hilfestellungen und Tipps zum Erarbeiten einer klinischen Bewertung. Die strengeren Anforderungen verbessern die Sicherheit und damit den Patientenschutz.

Doch erscheinen einige der Anforderungen und dabei insbesondere die massive Einschränkung der erlaubten Vergleichsprodukte kontraproduktiv, da sie mit dem prinzipiell löblichen Ziel des Patientenschutzes den Zugang zu hilfreichen Produkten letztlich unnötig erschweren oder sogar unmöglich machen.

Vor der anstehenden europäischen Medizinprodukteverordnung darf die Umsetzung der Anforderungen der vierten Revision der MEDDEV Leitlinie von den benannten Stellen übergangsweise abgeschwächt eingefordert werden. Danach werden die meisten Anforderungen in der neuen Verordnung verankert und lassen keinen Spielraum mehr, so dass Hersteller gut beraten sind, die Revision 4 als ersten Schritt in Richtung Erfüllung des neuen Gesetzesrahmens umzusetzen.

Danksagung

Der Beitrag entstand in Zusammenarbeit von Dr. Franz Mechsner, Berater am Johner Institut für klinische Bewertungen, und dem Experten für Regulatory Affairs & Clinical Evaluation, Florian Tolkmitt.


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10 Kommentare über “Die MEDDEV 2.7/1 Revision 4: Leitfaden für klinische Bewertungen”

  1. Klaus Dillinger schrieb:

    Sehr geehrter Herr Dr. Mechsner, danke für Ihren sehr informativen und hilfreichen Artikel. Mich würde interessieren, wie Sie die klinische Bewertung für alternativmedizinische Produkte sehen.
    Wir haben seit 1994 ein elektromedizinisches System auf dem Markt, dessen Zweckbestimmung im so genannten „Energieausgleich“ liegt. Darunter versteht man die Beseitigung und Balancierung von Ungleichgewichten im Meridiansystem mittels schwacher elektromagnetischer Felder.
    Bisher war unser Produkt als Medizinprodukt der Klasse IIa zertifiziert, und die klinische Bewertung basierte auf einem Dossier von Case-Studies mit den unterschiedlichsten Anwendungsgebieten und Indikationen, bei denen nach Meinung und Erfahrung der behandelnden Ärzte durch die Anwendung des Systems eine wesentliche Besserung / Heilung erzielt wurde. Leider hat unsere bisherige benannte Stelle hat aufgrund der verschärften Anforderungen den Betrieb eingestellt, wir müssen uns also nach einer Alternative umsehen.
    Da aufgrund der neuen Rechtslage, die Sie in Ihrem Artikel beschrieben haben, die Anforderungen an die klinische Bewertung verschärft wurden und daher unsere bisherige klinische Bewertung höchstwahrscheinlich nicht mehr akzeptiert werden würde, sehe ich mich vor folgendem grundsätzlichen Problem:
    Wie sollen wir eine Wirkung auf ein Körpersystem belegen, welches vom Standpunkt der wissenschaftlichen Medizin aus gar nicht existiert? Die Schulmedizin erkennt nämlich die Existenz eines energetischen Regulationssystems im Körper, das durch die Akupunkturmeridiane repräsentiert wird, nicht an. Demzufolge sind alle Erfolge, die mit derartigen Systeme erzielt werden, ausschließlich dem Placebo-Effekt zuzuordnen. Das würde bedeuten, dass es für keinerlei alternativmediznische Produkte Zertifizierungen geben kann. Das würde eine ganze, mittlerweile weit verbreitete Geräteklasse, nämlich die so genannte Regulationsmedizin treffen, strenggenommen sogar auch die Akupunkur. Auch diese gilt ja für die orthodoxe Medizin als „Irrlehre“. Das Groteske daran ist, dass energetische Methoden auch bei schulmedizinisch orientierten Ärzten immer mehr Verbreitung finden, da sie bei vielen Erkrankungen, vor allem chronischen, eine ausgezeichnete Ergänzung zur konventionellen Therapie darstellen, das Allgemeinbefinden und die Lebensqualität der Patienten stark verbessern und auch zu einer deutlichen Einsparung von Medikamenten beitragen können.

    Meiner Meinung nach fallen solche Geräte auch nicht in die in Anhang XVI gelisteten Typen.

    Eine Alternative wäre es natürlich, die Zertifizierung als Medizinprodukt überhaupt fallen zu lassen und die Geräte in der Zweckbestimmung auf „bioenergetische“ Analysen und Behandlungen unter Ausschluss jeglicher medizinischer Anwendung zu beschränken. Das wäre zwar am Markt für uns kein großes Problem, aber ich denke, dass dies sicherlich nicht im Sinne des beabsichtigten Zwecks der neuen MedDev wäre. Ein Entfall der Zertifizierung für ganze Geräteklassen, die bisher als Medizinprodukte zertifiziert waren, würde nämlich eine klare Verschlechterung der derzeitigen Situation bewirken.

    Meine Frage an Sie: Wie sehen Ihrer Erfahrung nach die benannten Stellen die Frage der alternativmedizinischen Geräte in Hinblick auf die klinische Bewertung? Gibt es hier schon erste Erfahrungen / empfohlene Vorgangsweisen? Oder ist beabsichtigt, die alternativmedizinischen Geräte aus der Zertifizierung rauszunehmen?

    Vielen Dank im Voraus für Ihre geschätzte Meinung!

  2. Prof. Dr. Christian Johner schrieb:

    Sehr geehrter Herr Dillinger,

    allgemein: die klinische Bewertung beruht auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin. Sie soll Leistung und Sicherheit eines Medizinproduktes objektiv nachvollziehbar belegen. Dies gilt für alle Medizinprodukte, wobei die Anforderungen nun strenger gefasst sind. Wohlgemerkt: Sie müssen dabei nicht den vermuteten Wirkmechanismus beweisen. Wenn in der Gesamtbewertung das Verhältnis von Nutzen und Risiko positiv ist, sind Sie aus dem Schneider.

    Speziell: Sie sagen, dass Ihre Geräte und Methoden „bei vielen Erkrankungen, vor allem chronischen, eine ausgezeichnete Ergänzung zur konventionellen Therapie darstellen, das Allgemeinbefinden und die Lebensqualität der Patienten stark verbessern und auch zu einer deutlichen Einsparung von Medikamenten beitragen können“. All diese Punkte sollte man mit geeigneten Studien ordentlich belegen können. Ich kann nicht erkennen, warum hier für Sie etwas anderes gelten sollte als für alle anderen Hersteller, die mit den neuen Regelungen leben müssen.

    Oder sehe ich etwas falsch?

    Schöne Grüße
    Franz Mechsner

  3. Friedrich Tieber schrieb:

    Sehr geehrter Herr Mechsner,
    ich bin seit 50 Jahren als Medizin Techniker in der Endoskopie tätig (bin 72 Jahre alt, aber immer noch gefragt). Mir erschliesst sich nicht der Sinn in der Endoskopie als Hersteller über Studien zu beweisen, dass z.B. die Arthroskopie eine für den Patienten sinnvolle Anwendung ist, ein Urteil darüber sollte Ärzten vorbehalten bleiben. Auch den Nachweis durch eine Studie zu erbringen, dass bei der Arthroskopie ein Endoskop verwendet wird halte ich für ziemlich sinnfrei. Die Risiken die im Zusammenhang mit dem Produkt entstehen, finden Sie auch in keiner Studie sondern nur in der grauen Literatur. Damit stehen auch alle weiteren Forderungen wie Ärzte als Artikelverfasser, den Artikel selbst und das Journal nach seiner Qualität im Kontext mit dem Produkt Endoskop zu analysieren, zu beschreiben und zu bewerten in Frage. Dass sich der Hersteller über die Anwendung informieren muss, das steht ausser Frage und eine kompetente Gebrauchsanleiung muss natürlich auch erstellt werden, aber dazu reicht die graue Literatur und ein gutes Textbook. Mit besten Grüßen
    Friedrich Tieber

  4. Prof. Dr. Christian Johner schrieb:

    Sehr geehrter Herr Tieber,
    ich teile Ihre Einschätzung, dass man über ein klinische Studie nicht nachweisen muss, dass man bei eine Arthroskopie sinnvollerweise ein Endoskop einsetzt. Es ging in dem Artikel zum einen um klinische Bewertungen und nicht primär um klinische Studien. Zum anderen würde man auch nicht generell Endoskope für die Arthroskopie betrachten sondern in einem noch spezielleren Zweck. Die Ergebnisse finden sich nicht nur in der grauen Literatur. Bei den Ergebnisse geht es auch nicht nur um den Nachweis des Nutzens, sondern auch um die Diskussion der Ergebnisse. Wie die Behördendatenbanken eindrücklich zeigen, gibt es auch nach Jahrzehnten immer neue und immer wieder auftretende Risiken. Die Hersteller sind verpflichtet zu prüfen, ob diese in der Praxis auftauchenden Risiken in der Risikomanagementakte als beherrscht betrachtet und bewertet sind. Das halte ich für sinnvoll.
    Das in klinischen Bewertungen, leider auch von benannten Stellen gefordert, längst Bewiesenes nochmals durchgekaut wird, sehe ich auch so.
    Viele Grüße, Christian Johner

  5. Friedrich Tieber schrieb:

    Sehr geehrter Herr Professor Johner,
    ich arbeite gerade für ein Unternehmen an der Überarbeitung einer klinischen Bewertung, die ich laufend ergänze. Seit 2016 ist die Revision 4 aktuell und auf 65 Seiten erweitert.
    Dabei wird explizit gefordert klinische Studien zu lesen, zu analysieren und nach einer Reihe von Kriterien zu bewerten. Das kann ein Tuttlinger Handwerksbetrieb sicher nicht und er wird schon gar nicht alternativ eine Studie finanzieren können. Eines von beiden ist aber Voraussetzung für die CE Kennzeichnung und der Möglichkeit sein Produkt entweder selbst oder über einen Distributor in den Verkehr zu bringen. (Sie werden jetzt sicher feststellen, aber genau dazu sind wir ja da!)
    Ich bin Mitglied in einer ganzen Reihe wissenschaftlicher ärztlicher Gesellschaften (ehrenhalber) oder habe zumindest Zugang zum Präsidium und werde auch deren Mitglieder über deren Meinung befragen, wie sie über den Teil Bewertung denken um mein persönliches Bild abzurunden. Ich kann mich noch gut an die Zeit der 70er Jahre erinnern, als Hersteller, selbst wie Gebrüder Martin, keinen blassen Schimmer hatten, wie ihre Produkte genutzt werden und da war sicher die Einführung eines QM mehr als notwendig. Ich finde nur mit der Rev. 4 schiesst man über das Ziel hinaus.

    Mit freundlichen Grüßen
    Friedrich Tieber

  6. Nicole Wagner schrieb:

    Sehr geehrter Herr Dr. Mechsner,

    wie sehen Sie denn die Thematik bei OEM Herstellern mit der klinischen Bewertung. Ich würde nach Durchsicht des o. g. Textes sagen, dass OEM Hersteller sich auf die klinische Bewertung des Original Herstellers beziehen können, da dies ja auf jeden Fall ein äquivalentes Vergleichsprodukt ist.

    Vielen Dank für eine kurze Antwort.

    Mit freundlichen Grüßen,
    Nicole Wagner

  7. Prof. Dr. Christian Johner schrieb:

    Sehr geehrte Frau Wagner,

    danke für die spannende Frage! Der PLM(!) kann und muss sich auf die klinische Bewertung des OEM verlassen. Andernfalls wäre es kein echter OEM. Eine Übersicht über die verschiedenen Konstellationen erscheint morgen, Sie finden die Seite aber bereits hier online.

    Wenn Sie noch weitere Fragen haben, wissen Sie ja, wie Sie uns erreichen :-).

    Beste Grüße, Christian Johner

  8. Friedrich Tieber schrieb:

    Sehr geehrter Herr Professor Johner, Sehr geehrte Frau Wagner,

    ich bin schon überrascht, dass der OEM für die klinisch biologische Bewertung zuständig sein soll. Die Verantwortung für alle Dokumente die erforderlich sind ist derjenige verantwortlich, der das Produkt unter seinem Namen in den Verkehr bringt und das ist nun einmal der PLM.
    Der OEM hat ja in der Regel kaum Kontakt zu Anwendern sondern fertigt die Produkte entweder nach Vergleichsmuster, sofern diese nicht durch IP-Rechte geschützt sind oder er fertigt Instrumente nach den Angaben eines Arztes, der durch den PLM benannt wurde.
    Der OEM ist für die technische Dokumentation verantwortlich, die für den PLM und seine benannte Stelle zugänglich sein muss. Beide Partner müssen ihren Beitrag für die Gesamtdokumentation in einem Lieferantenvertrag so regeln, dass die benannten Stellen die Zertifizierung erteilen können.
    Will man keine Studien beibringen, reicht eine umfangreiche Literaturrecherche. Die aktuellen Anforderungen an die Literatur Recherche scheinen aber über das Ziel hinauszuschiessen.

    Mit freundlichen Grüßen
    Friedrich Tieber

  9. Karsten Müller schrieb:

    Sehr geehrter Herr Prof. Dr. Christian Johner,
    ist auch eine deutsch sprachige Version der 2.7/1 verfügbar?
    Vielen Dank vorab.

    Mit freundlichem Gruß,
    Karsten Müller

  10. Dr. Franz Mechsner schrieb:

    Sehr geehrter Herr Müller,
    die MEDDEV 2.7/1 Revision 4 gibt es bisher nur auf Englisch, soweit ich weiß.
    Schöne Grüße
    Franz Mechsner

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