Clinical Evaluation Plan – Der klinische Bewertungsplan

Inklusive kostenlosem Download der Kapitelstruktur für den klinischen Bewertungsplan

Der klinische Bewertungsplan ist eines der komplexesten Dokumente der Technischen Dokumentation. Neben dem Clinical Evaluation Report wird der Clinical Evaluation Plan (CEP) am häufigsten von den Benannten Stellen kritisiert.

Typischerweise 60 Arbeitsstunden benötigen selbst erfahrene Clinical Experts, um das oft mehr als 50-seitige Dokument so zu verfassen, dass es bei Benannten Stellen Bestand hat.

Dieser Artikel und die Kapitelstruktur zum kostenlosen Download helfen dabei,

• den klinischen Bewertungsplan schnell und gesetzeskonform zu erstellen,
• die häufigsten Fehler und damit aufwändige Nacharbeiten zu vermeiden,
• das ganze Entwicklungsprojekt zuverlässig zu planen und
• das Produkt ohne Verzögerungen und unnötigen Ärger in den Markt zu bringen.

1. Der klinische Bewertungsplan: Antworten auf die wichtigsten Fragen

1.1 Was ist ein klinischer Bewertungsplan?

Im klinischen Bewertungsplan legen Medizinproduktehersteller ihre Strategie fest, mit welchen Daten und Methoden sie die Sicherheit, die Leistungsfähigkeit und den Nutzen ihrer Produkte nachweisen und später im klinischen Bewertungsbericht dokumentieren wollen.

1.2 Gibt es eine Pflicht, einen klinischen Bewertungsplan zu erstellen?

Ja, diese Pflicht gibt es. Die MDR verpflichtet in Artikel 61 alle Medizinproduktehersteller zu einer klinischen Bewertung. Diese klinische Bewertung muss den Anforderungen des Anhangs XIV Teil A genügen. Dort heißt es:

Bei der Planung, der kontinuierlichen Durchführung und der Dokumentierung einer klinischen Bewertung haben Hersteller folgende Aufgaben: Erstellung und Aktualisierung eines Plans für die klinische Bewertung, der mindestens Folgendes enthält […]

MDR, Anhang XIV, Teil 1, Abschnitt 1

Behörden und Benannte Stellen fordern diesen klinischen Bewertungsplan konsequent ein.

1.3 Was ist der Sinn des klinischen Bewertungsplans?

Hersteller sollten den Plan aus den folgenden Gründen erstellen:

• Sie können regulatorischen Ärger vermeiden, der regelmäßig zu aufwändigen Nacharbeiten und zu einer Verzögerung bei der Inverkehrbringung der Produkte führt.
• Hersteller können dadurch rechtzeitig
  • bemerken, dass ihr geplantes Produkt nicht dem Stand der Technik entspricht,
  • gegensteuern, z. B. durch Anpassen der Zweckbestimmung, und
  • unnötige Entwicklungsaufwände vermeiden.
• Der Plan verschafft früh Klarheit über die Dauer und Kosten des Entwicklungsprojekts. Beispielsweise entscheidet sich während dieser Planung, ob eine klinische Prüfung notwendig ist.

1.4 Wer sollte den klinischen Bewertungsplan schreiben?

Über die notwendigen Kompetenzen verfügen Clinical oder Medical Affairs Manager oder Clinical Evaluation Specialist. Das sind Experten, die die wissenschaftlichen Methoden und das Medical Writing beherrschen.

Fehlt diese Expertise, sollten die Hersteller auf externe Dienstleister wie das Johner Institut zugreifen.

2. Inhalte des klinischen Bewertungsplans

Die MDR und die MDCG-Dokumente legen die Inhalte des klinischen Bewertungsplans fest. Der Anhang XVI Teil A der MDR nennt acht Punkte (s. Abbildung 1).

2.1 Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen

Bereits im Clinical Evaluation Plan (CEP) müssen die Hersteller die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen darlegen, die sie je nach Produkt und Risiko mit relevanten klinischen Daten nachzuweisen haben. Damit erfüllen sie die Anforderungen 1 und 8 aus Annex I der MDR.

2.2 Produkt

Typischerweise erwarten die Prüfer Benannter Stellen die folgenden Informationen über das Produkt:

2.2.1 Beschreibung des Produkts

Die Beschreibung des Produkts beinhaltet:

• Eine allgemeine Beschreibung der wichtigsten Funktionselemente: seine Teile/Bestandteile (gegebenenfalls einschließlich Software), seine Formulierung, seine Zusammensetzung, seine Funktionsweise und gegebenenfalls seine qualitative und quantitative Zusammensetzung
• Die Funktionsprinzipien des Produkts und seine Wirkungsweise; Erläuterung etwaiger neuartiger Merkmale
• Bilder oder andere relevante Informationen wie Diagramme, wenn sie zum Verständnis der Verwendung des Produkts erforderlich sind

2.2.2 Klassifizierung des Produkts

Hier sollte nicht nur die Klasse, sondern auch die anwendbaren Klassifizierungsregeln und Spiegelstriche genannt werden.

2.2.3 Produktkonfigurationen/Varianten

Ebenfalls sollten die Hersteller die Produktkonfigurationen und Produktvarianten beschreiben:

• Größen, Unterschiede in den Konstruktionsmerkmalen, verschiedene Konfigurationen usw.
• Nach Möglichkeit Bilder dieser Konfigurationen und Varianten
• Beschreibung des Werdegangs und/oder der Änderungen seit der letzten Bewertung
• Gründe für die Unterschiede in den Auslegungsvarianten

2.2.4 Zubehör oder kompatible Geräte

• Alle Zubehörteile oder kompatiblen Geräte
• Im Falle eines System-/Verfahrenspakets dessen „Komponenten“
• Wenn die Verwendung von Zubehör oder kompatiblen Geräten Auswirkungen auf die klinische Sicherheit oder Leistung oder den Umfang oder die Gültigkeit der klinischen Bewertung hat, ist dies hier anzugeben.

2.2.5 Zweckbestimmung

• Die vorgesehene Patientenpopulation und die medizinischen Bedingungen, die diagnostiziert, behandelt und/oder überwacht werden
• Indikationen und Kontraindikationen
• Detaillierte Beschreibung des angestrebten klinischen Nutzens für die Patienten mit relevanten und konkreten Outcome-Parametern für das klinische Ergebnis. Dieser Punkt ist essenziell, um die klinische Zulassungsstrategie für das Produkt festzulegen. Hierbei müssen die Hersteller allerdings schon den Stand der Technik kennen (s. Abschnitt 2.3).

2.3 Stand der Technik

Hersteller sind verpflichtet, den Stand der Technik zu ihrem Produkt zu ermitteln, um die richtige klinische Strategie wählen zu können. Die systematische Literaturrecherche wird benötigt, um ihr Produkt im Vergleich zum Stand der Technik zu bewerten.

Der Stand der Technik hilft auch bei der Entscheidung, ob für die klinische Bewertung des Medizinprodukts klinische Daten benötigt werden (ggf. durch eine klinische Prüfung) oder ob Leistungsdaten ausreichend sind.

2.4 Klinischer Nutzen mit klinischen Parametern und Akzeptanzkriterien

Damit können die Hersteller klinisch relevante Parameter mit Akzeptanzkriterien bestimmten, um den klinischen Nutzen nachzuweisen. Es ist hilfreich, sich dazu in den medizinischen Kenntnisstand einzuarbeiten und zu analysieren, welche Risiken und Nebenwirkungen dabei entstehen können.

Diese Vorüberlegungen sind nützlich, um

• die Komplexität des Projekts besser zu verstehen,
• das Projektteam zielgerichtet mit Informationen zu unterstützen,
• abzuwägen, ob man bestimmte Claims überhaupt machen kann,
• zu entscheiden, welche risikominimierenden Maßnahmen getroffen werden müssen,
• bei Bedarf klinische Endpunkte klinischer Studien zu bestimmen.

Bei Bestandsprodukten ist hier zu überprüfen, ob sich der Stand der Technik geändert hat und die vorhandene Zweckbestimmung und der Nutzen so noch gehalten werden können.

2.5 Datenroute und klinische Strategie

2.5.1 Die Alternativen

Nachdem bekannt ist, was nachgewiesen werden muss, gilt es festzulegen, wie die Nachweise erbracht werden, dass das Produkt dem Stand der Technik entspricht.

Es gibt drei wesentliche Strategien, um diese Nachweise bei der klinischen Bewertung zu erbringen (s. Abb. 2):

• Zuerst gibt es eine Unterscheidung zwischen klinischen Daten und Leistungsdaten (3), dann eine
• Unterscheidung, wie die klinischen Daten erhoben werden, nämlich mit dem eigenen Produkt (1)
• oder einem Äquivalenzprodukt (2).

Bei den klinischen Daten zum eigenen Produkt lässt sich noch unterscheiden, ob eine klinische Prüfung notwendig ist oder nicht. Letzteres gilt, wenn es ausreichend klinische Daten aus PMS- und PMCF-Aktivitäten gibt.

Die Strategie, den Nachweis nur über Leistungsdaten zu führen (3), die auch „Data Route“ genannt wird, wird bereits im Clinical Evaluation Plan festgelegt. Viele Benannte Stellen fordern zusätzlich einen Bewertungsplan (Appraisal Plan). Dieser beschreibt, wie welche Art von Daten bewertet werden.

Bei der Wahl der „Datenroute“ sind die Hersteller nicht frei. Mehrere regulatorische Anforderungen sind zu beachten (s. Tabelle 1).

2.5.2 Die regulatorischen Anforderungen

MDR	Datenroute der klinischen Bewertung
Anhang VII, Kapitel III	Ist das Medizinprodukt ein implantierbares Medizinprodukt oder ein Klasse-III-Medizinprodukt?
Artikel 61, 6b	Handelt es sich um Nahtmaterial, Klammern, Zahnfüllungen, Zahnspangen, Zahnkronen, Schrauben, Keile, Zahn- bzw. Knochenplatten, Drähte, Stifte, Klemmen oder Verbindungsstücke?
MDCG-2020-6	Ist das Medizinprodukt ein existierendes unter der MDD/AIMDD (= Bestandsprodukt)?
	Wurde das betreffende Produkt durch Änderungen eines bereits von demselben Hersteller in Verkehr gebrachten Produkts konzipiert?
Anhang XIV, Teil A, 3	Gibt es ein Medizinprodukt, dessen technische, biologische und klinische Merkmale in einer Weise gleichartig mit dem evaluierenden Medizinprodukt sind, dass es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied bei der Sicherheit und klinischen Leistung der Produkte gibt?
Artikel 2, 48	Gibt es klinische Daten zum Medizinprodukt aus folgenden Quellen: (1) klinische Prüfung(en) des betreffenden Produkts, (2) in nach dem Peer-Review-Verfahren überprüfter wissenschaftlicher Fachliteratur veröffentlichte Berichte über sonstige klinische Erfahrungen mit dem betreffenden Produkt, (3) klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen?
Artikel 2, 51	Hat das Medizinprodukt klinische Endpunkte und hat es klinische Aussagen (Claims)?
Artikel 61, 10	Wird der Nachweis der Übereinstimmung mit grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen auf der Grundlage klinischer Daten für ungeeignet erachtet?

2.6 Methoden zur Untersuchung der klinischen Sicherheit und Leistungsfähigkeit

Hersteller müssen ausführen, wie die Nachweise zu führen sind, und auch die Methoden nennen. Möglich sind etwa:

• Usability Tests
• Stoß- und Falltests
• Prüfung der elektromagnetischen Sicherheit
• Materialcharakterisierungen
• Software-Integrationstests
• Penetration-Tests
• Tierversuche
• Dauertests
• Klinische Prüfungen
• PMS-Daten
• PMCF-Daten

Dabei sollten die Hersteller die angewendeten Normen benennen.

2.7 Klinische Evidenz

Die MDR verpflichtet Hersteller in Artikel 61, die Güte und den Umfang der Daten festzulegen. Sie nennt das den „klinischen Nachweis“.

Der englische Begriff clinical evidence umschreibt besser, worum es geht.

Die notwendige klinische Evidenz hängt wiederum vom Produkt, seinem Risiko und vom Stand der Technik ab.

Auch diese klinische Evidenz sollten die Hersteller im Clinical Evaluation Plan bestimmen.

2.8 Appraisal Plan

Zudem fordert die MEDDEV 2.7.1 rev.4 aus dem Jahr 2016 im Abschnitt 9.2 einen „Appraisal Plan“.

Dieser Plan sollte nicht nur die Literaturbewertung berücksichtigen. Auch weitere Daten sind systematisch zu bewerten, beispielsweise:

• Test-Reports
• PMS-Daten
• Gebrauchsanweisungen
• Marketingmaterialien

3. Klinischer Bewertungsplan: Die Kapitelstruktur

Weder die Vorgaben der MDR (Anhang XIV) noch das MDCG 2020-6 für Bestandsprodukte (Anhang II) erzwingen eine Kapitelstruktur. Sie sollte jedoch so gewählt sein, dass sie den Leser vom Allgemeinen ins Spezielle führt.

Einen Vorschlag für solch eine Kapitelstruktur finden Sie hier zum Download.

4. Der klinische Bewertungsplan im Entwicklungsprozess

Der klinische Bewertungsplan ist ein Dokument, das die Hersteller sehr früh im Entwicklungsprozess erstellen sollten; denn als Teil dieses Plans bestimmen sie den Stand der Technik. Dieser „State of the Art“ muss bei weiteren Dokumenten und Inhalten bekannt sein und berücksichtigt werden (s. Tabelle 2).

Dokument, Inhalte	Bemerkungen
Zweckbestimmung	Die Zweckbestimmung muss dem Stand der Technik entsprechen. Umgekehrt folgen aus der Zweckbestimmung auch die Claims, die nachgewiesen werden müssen. Der klinische Bewertungsplan legt fest, wie diese Nachweise geführt werden.
Klinisch relevante Parameter mit Akzeptanzkriterien	Aus diesen Parametern und Akzeptanzkriterien folgen meist Produktanforderungen.
Vorläufige Gefährdungsanalyse	Daraus können risikominimierende Maßnahmen bzw. Anforderungen an das Produkt folgen.
Notwendigkeit und Design der klinischen Prüfung	Die klinische Bewertung muss beispielsweise überprüfen, ob die o. g. Akzeptanzkriterien erreicht werden. Die Endpunkte dieser Studien müssen dem Stand der Technik entsprechen.

Die Informationen beeinflussen einander (s. Abbildung 3).

Unternehmen sollten darauf achten und die Prozesse so gestalten, dass die Clinical Affairs Experts von Beginn an in die Formulierung der Zweckbestimmung involviert sind. Andernfalls drohen Rücksprünge und unnötige Aufwände und Verzögerungen.

5. Typische Fehler erkennen und beheben

Fehler	Behebung
Der Hersteller erklärt nicht sein Produkt, sondern referenziert nur andere Dokumente.	Sowohl der CEP als auch CER enthalten diese Informationen (leider) redundant, z. B. Zweckbestimmung, Indikationen, Kontraindikation sind identisch mit den anderen Dokumenten.
Der klinische Nutzen fehlt.	Der Hersteller spezifiziert klinische Claims und quantifiziert diese mit Parametern (s.o.).
Der Hersteller nennt für die Parameter keine Akzeptanzkriterien.	Für jeden dieser Parameter legt der Hersteller einen oder mehrere Akzeptanzkriterien fest.
Der Appraisal Plan fehlt komplett oder nicht ausführlich genug.	Der Hersteller sollte mit der Benannten Stelle abklären, ob diese einen „Appraisal Plan“ verlangt und falls ja, in welcher Form.
Die klinische Strategie ist nicht eindeutig.	Der Hersteller beschreibt genau, wie er den Nachweis von Sicherheit, Leistungsfähigkeit und Nutzen führt. Dazu legt er u. a. fest, ob dies anhand klinischer Daten erfolgt und ob diese Daten von einem eigenen Produkt oder einem Äquivalenzprodukt stammen.
Der Plan ist nicht auf Bestandsprodukte angepasst (siehe MDCG-2020-6).	Auch der klinische Bewertungsplan muss aktualisiert werden. Beispielsweise kann die klinische Strategie bei Bestandsprodukten mit PMS- und PMCF-Daten sowie ausreichender klinischer Evidenz abgedeckt werden.
Der Hersteller beginnt die Planung der klinischen Bewertung nach der finalen Formulierung der Zweckbestimmung oder sogar erst während der Verifizierung des Produkts.	Der klinische Bewerter legt die klinische Strategie bereits während der Formulierung der Zweckbestimmung fest. Falls das nicht erfolgt, können in der Zweckbestimmung klinische Claims stehen, die später mit einer klinischen Studie bewiesen werden müssten, obwohl man vielleicht einen anderen Weg über Leistungsdaten hätte einschlagen können.
Der Hersteller kommuniziert mit seiner Benannten Stelle erst, nachdem die klinische Bewertung verfasst ist.	Insbesondere bei Neuprodukten mit innovativen Aspekten ist es ratsam, sich schon im Vorfeld mit der Benannten Stellen auszutauschen, um sicherzustellen, dass diese mit der gewählten klinischen Strategie mitgeht. Benannte Stellen dürfen zwar nicht beraten tätig sein, aber sie dürfen Auskunft geben, ob die klinische Strategie sinnvoll ist. Diese Rückfragen beim Clinical Reviewer der Benannten Stelle empfehlen sich auch vor dem Beseitigen von kritisierten Mängeln.

6. Zusammenfassung und Fazit

6.1 Eine anspruchsvolle Aufgabe

Einen klinischen Bewertungsplan zu erstellen, ist eine der anspruchsvollsten Aufgaben:

• Die Kompetenzanforderungen sind sehr hoch. Das betrifft die wissenschaftliche Kompetenz ebenso wie die notwendigen Kenntnisse des Produkts und des medizinischen Kontexts.
• Das Dokument ist sehr umfangreich und „inhaltsschwer“. Die Daten zusammenzutragen ist sehr aufwändig. Selbst erfahrene Clinical Affairs Experts benötigen dafür ein bis zwei Wochen.
• Die Erstellung setzt eine enge und intakte Interaktion mit fast allen Unternehmensbereichen voraus und wirkt sich auf den ganzen Produktlebenszyklus aus.
• Es scheint keine Einigkeit bei den Benannten Stellen zu geben, was die Anforderungen an diesen Plan betrifft. Die Anforderungen unterscheiden sich nicht nur zwischen den Benannten Stellen, sondern auch innerhalb dieser. Auch das führt zu regelmäßigen Abweichungsberichten.

Selbst wenn die Aufgabe schwierig und aufwändig ist, sollten Hersteller diese nicht aufschieben. Denn mit dem Verfassen eines validen und präzisen klinischen Bewertungsplans haben sie bereits wegweisende Festlegungen getroffen.

6.2 Wegweisende Festlegungen

Mit dem Verfassen des klinischen Bewertungsplans haben die Hersteller …

• sichergestellt, dass das zu entwickelnde Produkt dem Stand der Technik entsprechen wird.
• Risiken identifiziert und Maßnahmen bzw. Produktanforderungen abgeleitet.
• die notwendigen Methoden für die Produktprüfung festgelegt.
• Klarheit erreicht, ob eine klinische Prüfung notwendig ist (eine wesentliche Voraussetzung für die Projektplanung).
• die Grundlagen für einen konformen klinischen Bewertungsbericht und damit die Zulassung des Produkts gelegt.

6.3 Das A und O der klinischen Bewertung

Der klinische Bewertungsplan ist eines der ersten Dokumente, mit dem die Hersteller beginnen sollten. Er hat Auswirkungen auf andere Dokumente wie die Zweckbestimmung und den Design-Input.

Umgekehrt ist der klinische Bewertungsbericht eines der letzten Dokumente, das der Hersteller abschließt, weil es sich auf fast alle anderen Dokumente der Technischen Dokumentation bezieht.

In anderen Worten: Der klinische Bewertungsplan ist das Alpha und der klinische Bewertungsbericht das Omega nicht nur der klinischen Bewertung, sondern der ganzen Produktentwicklung.

Beide Dokumente müssen fortlaufend aktualisiert werden.

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