De Novo Program der FDA

Das De Novo Verfahren, die FDA spricht auch vom „de novo program“ und vom „de novo submission process“, ist eines der Zulassungsverfahren für Medizinprodukte in den USA.

1. Hintergrund und Einführung des De Novo Verfahrens

a) Problemstellung

Für neuartige Produkte dürfen Hersteller das 510(k)-Zulassungsverfahren nicht durchlaufen, denn es fehlt ein vergleichbares Vorgängerprodukt. Für diese neuartigen Produkte hat die FDA auch noch keine Klasse festgelegt, weshalb sie per default in die Klasse III fallen würden (siehe 513(f)(1)).

Bei neuartigen Produkten bzw. bei Produkten der Klasse III müssten Hersteller eigentlich ein PMA-Zulassungsverfahren durchlaufen. Dieses „Premarket Approval“ (PMA) ist aber ebenso teuer, wie arbeits- und zeitaufwändig. Damit wären Hersteller von unkritischen Produkten überfordert.

b) Lösungsansatz

Um diese unverhältnismäßigen Aufwände zu begrenzen, hat die FDA das De-Novo-Verfahren ins Leben gerufen. Es ist ein Verfahren, bei dem die FDA für neuartige Produkte

1. die Klasse bestimmt,
2. einen neuen Produkt-Code vergibt und
3. die zugehörigen „Controls“ festlegt. Beispiele für Controls sind Design Controls oder Production Controls, also Aspekte eines Qualitätsmanagementsystems. Sie finden hier eine Übersicht über die Controls.

Ein als „de novo“ zugelassenes Produkt kann selbst wieder als „predicate device“ für andere ähnliche Produkte dienen.

2. Ablauf des De Novo Verfahrens

a) Varianten

Es gibt zwei Varianten mit dem De Novo Verfahren beginnen (siehe Abb. 1):

1. „klassisches“ de novo
   Die Hersteller reichen einen 510(k)-Antrag (Premarket Notification PMN) ein. Die FDA lehnt diesen mit der Begründung ab, dass das Vergleichsprodukt nicht „substantially equivalent“ (NSE) ist. Die FDA kann in der Ablehnung ihre Einschätzung kund tun, dass es sich bei dem zuzulassenden Produkt um einen „De Novo Kandidaten“ handeln könnte. Unabhängig von dieser Einschätzung dürfen die Hersteller dann einen De Novo Antrag einreichen, bei dem sie sich auf die Ablehnung beziehen.
2. „direct de novo“
   Inzwischen dürfen Hersteller auch direkt einen De Novo Antrag stellen. Dies empfiehlt sich, wenn die Hersteller glauben, dass es kein passendes Vorgängerprodukt gibt und die FDA das eigene Produkt als Klasse I oder II einstufen wird.

Im zweiten Fall können Hersteller zusätzlich eine Pre De Novo Submission PDS einreichen.

b) Prüfung durch die Behörde und zeitlicher Ablauf

Formale Prüfung

Zuerst prüft die FDA den Antrag anhand einer „Annahme-Checkliste“, die Sie im Anhang A des Guidance Documents „Acceptance Review for De Novo Classification Requests“ finden. Die Behörde sieht vor, dass sie innerhalb von 15 Tagen entscheidet, ob sie den Antrag überhaupt annimmt.

Zuerst bewertet sie den Antrag nach eher formalen Entscheidungskriterien. Dazu zählt auch, ob

• der Hersteller die Gebühr beglichen hat,
• das Produkt überhaupt ein Medizinprodukt ist,
• der Antrag an das richtige Center der FDA gerichtet ist und ob
• für das Produkt überhaupt ein De-Novo-Antrag gestellt werden kann. Falls es z.B. ein Predicate Device gäbe, wäre das nicht der Fall.

Wenn der Antrag diese erste Hürde genommen hat, fährt die FDA mit der Checkliste des Anhangs A fort und prüft:

• Organisatorische Aspekte: Kann sich die FDA überhaupt in dem Antrag zurecht finden?
• Vollständigkeit: Sind alle Inhalte vorhanden? Bei Software würde man prüfen, ob der „Level of Concern“ bestimmt und die Dokumentation gemäß des Guidance Documents „Content for the Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices“ vorhanden ist.
• Kombinationsprodukte: Sobald das Produkt Arzneimittel enthält bedarf es weiterer Unterlagen. Es besteht auch die Voraussetzung, dass dieses Arzneimittel bereits zugelassen wurde.

Inhaltliche Prüfung

Für die inhaltliche Prüfung nutzen die FDA-Mitarbeiter das gleiche Guidance Document, jedoch die Checkliste im Anhang B. Diese Checkliste gruppiert Fragen zu folgenden Themen:

• Beschreibung des Geräts inklusive Zubehör, Labeling für Patienten und Anwender usw.
• Begründung, weshalb das De-Novo-Verfahren beantragt wird.
• Nennung alternativer Verfahren, Technologien, Produkte
• Zusammenfassung der präklinischen Daten wie Tests und klinischen Daten von klinischen Studien
• Aufzählung eingehaltener Normen (insbesondere „consensus standards“)

Zwischen der Akzeptanz des Antrags und Entscheidung der Behörde sollen nicht mehr als 60 Tage vergehen.

c) Einzureichende Dokumentation

Die FDA verlangt für beide unter a) genannten Varianten ähnliche Informationen. Die FDA hat dafür bereits eine Struktur erarbeitet, in der die Hersteller diese Informationen einreichen sollen:

• Name und Beschreibung des Produkts
• Zweckbestimmung
• Technische Charakteristiken
• „Labeling“ v.a. Gebrauchsanweisung
• Testergebnisse (z.B. Labortests, Softwaretests, Tierversuche, klinische Prüfungen)
• Risikomanagementakte inklusive Risikoanalyse und Beschreibung der risikominimierenden Maßnahmen sowie Begründung, weshalb das Produkt sicher ist und die Zweckbestimmung erreicht
• Begründung, weshalb das Gerät nicht in einer der bestehenden Klassen fällt
• Vorschlag für die Klassifizierung
• Bei Geräten, die vermutlich in die Klasse II fallen, einen Vorschlag möglicher „Controls“ um die Risiken zu minimieren
• Historie mit der FDA wie IDEs, Ablehnung von 510(k)-Anträgen, Pre-Submissions

Die FDA empfiehlt, dass der Antrag einer bestimmten Kapitelstruktur folgt (s. Abb. 3).

3. Regulatorischer Hintergrund

Der Food, Drug & Cosmetic Act beschreibt das De-novo-Verfahren im Artikel 513(f) im Abschnitt (2). Er nennt das Verfahren auch „Evaluation of Automatic Class III Designation“.

Dieser Artikel macht klar, dass das De-novo-Verfahren nur für Produkte gestattet ist, die nicht bereits klassifiziert sind.

4. Kosten für ein De Novo Verfahren

Ein De Novo Request ist nicht preisgünstig (siehe „Preisliste“): über 93.000 USD ruft die FDA auf. Für kleine Firmen reduziert die FDA die Gebühr auf etwas über 23.000 USD.

5. Fazit

Für neuartige und wenig kritische Produkte ist das De-novo-Verfahren das Verfahren der Wahl. Auch hier ist die sorgfältige Vorbereitung das A und O. Die Hersteller müssen nachvollziehbar begründen,

• weshalb es kein vergleichbares Produkt gibt,
• weshalb sie eine bestimmte Klasse und entsprechende „Controls“ vorschlagen,
• welche Risiken bestehen und
• wie und weshalb diese beherrscht sind, so dass der Nutzen das Risiko überwiegt.

Eine klare Zweckbestimmung, eine strukturierte Beschreibung des Geräts und Testergebnisse stellen eine Voraussetzung für diese Argumentation dar.

6. Unterstützung

Das Johner Institut hilft Herstellern schnell und unbürokratisch:

• Entscheiden, ob direkt ein De-novo-Antrag eingereicht werden soll
• Überprüfen, ob der Antrag vollständig ist, um unnötigen Zeitverlust oder gar eine Ablehnung zu vermeiden
• Entscheiden, ob ein Pre-Sub-Antrag oder eine 510(k) Einreichung die bessere Strategie darstellt
• Fehlende Informationen ergänzen und Anträge verbessern
• An Pre-Submission-Meetings teilnehmen
• Die Kommunikation mit der FDA übernehmen

Damit gelingt es Herstellern, Zulassungsrisiken und damit unnötige Kosten und Verzögerungen zu minimieren und die Produkte schnell und sicher in den US-Markt zu bringen.

Steht bei Ihnen eine Zulassung Ihres Produkts in den USA an? Dann nehmen Sie gleich Kontakt mit uns auf.